Οι ανεπιθύμητες ανοσολογικές αντιδράσεις απειλούν να εκτροχιάσουν ορισμένες γονιδιακές θεραπείες. Αλλά οι ερευνητές αναζητούν τρόπους για την καταπολέμηση της επιβλαβούς φλεγμονής.
Heidi Ledford, senior reporter at Nature magazine
Μετά από χρόνια απογοήτευσης, η έρευνα της γονιδιακής θεραπείας βρίσκεται πλέον σε μια φάση αναγέννησης, με μια σειρά ελπιδοφόρων αποτελεσμάτων κλινικών δοκιμών κατά γενετικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της δρεπανοκυτταρικής νόσου και ορισμένων καρκίνων του αίματος.
Αλλά καθώς οι ερευνητές προσπαθούν να αναπτύξουν θεραπείες για νέες καταστάσεις, προσπαθούν επίσης να επεξεργαστούν πώς να αντιμετωπίσουν τα ανησυχητικά σημάδια ότι οι ανοσολογικές αντιδράσεις στις θεραπείες θα μπορούσαν να εμποδίσουν τις προσπάθειές τους – και να δημιουργήσουν επικίνδυνες παρενέργειες.
Η ανησυχία αυτή, ήταν ένα δημοφιλές θέμα στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας (ASGCT) που έλαβε χώρα στην Ουάσινγκτον, η οποία πραγματοποιήθηκε από τις 16 έως τις 19 Μαΐου, του έτους αυτού. Οι επιστήμονες με τις παρουσιάσεις τους συζήτησαν τις επιπτώσεις της φλεγμονής στη γονιδιακή θεραπεία και πώς να τις μετριάσουν.
«Η φλεγμονή είναι μέρος της προσπάθειας, αλλά συχνά δεν μιλάμε γι ‘αυτό», δήλωσε η Christine Kay, χειρουργός στο Vitreoretinal Associates στο Γκέινσβιλ της Φλόριντα, κατά τη διάρκεια μιας συζήτησης για γονιδιακές θεραπείες στις οφθαλμικές διαταραχές. «Χαίρομαι που αρχίζουμε.»
Η ασφάλεια αποτελεί εδώ και πολύ καιρό πρωταρχικό μέλημα στην έρευνα της γονιδιακής θεραπείας. Ιδιαίτερα δε, γύρω στο τέλος του αιώνα που πέρασε, μετά το θάνατο ενός συμμετέχοντα σε δοκιμές γονιδιακής θεραπείας αλλά και την ανάπτυξη καρκίνου, όπου και τα δυο συμβάντα συνδέονται με την γονιδιακή θεραπεία και ανάγκασε τους επενδυτές να απομακρυνθούν από αυτόν τον αναπτυσσόμενο τομέα.
Αλλά το πεδίο έχει αναζωπυρωθεί την τελευταία δεκαετία και αρκετές γονιδιακές θεραπείες έχουν εγκριθεί από τις ρυθμιστικές αρχές σε όλο τον κόσμο για τη θεραπεία παθήσεων.
«Είμαστε σε μια πορεία με τη γονιδιακή θεραπεία», δήλωσε ο Φράνσις Κόλινς, αναπληρωτής επιστημονικός σύμβουλος του Προέδρου των ΗΠΑ Τζο Μπάιντεν, στη συνεδρίαση της ASGCT. «Ωστόσο, εξακολουθούμε να έχουμε χιλιάδες ασθένειες που δεν έχουν προσεγγιστεί».
Ανοσολογικές παρεμβολές
Οι ερευνητές είναι από καιρό επιφυλακτικοί για το πώς οι ανοσολογικές αντιδράσεις θα μπορούσαν να κάνουν τις γονιδιακές θεραπείες λιγότερο αποτελεσματικές.
Οι θεραπείες συχνά βασίζονται σε έναν ιό για να μεταφέρουν ένα γονίδιο στα κύτταρα, αλλά αν ο λήπτης έχει ήδη αντισώματα κατά αυτού του ιού, η ανοσολογική απόκριση του θα μπορούσε να εμποδίσει τη θεραπεία. Ως αποτέλεσμα, η συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές γονιδιακής θεραπείας συχνά περιορίζεται σε άτομα που δεν έχουν ήδη τέτοια αντισώματα.
Στις περισσότερες μελέτες γονιδιακής θεραπείας, το γονίδιο μεταφέρεται από έναν από τους διάφορους ιούς που σχετίζονται με το αδενοϊό (AAVs), μια ομάδα μικρών ιών που έχουν μελετηθεί για χρήση στον τομέα αυτόν για σχεδόν τέσσερις δεκαετίες.
Χιλιάδες άνθρωποι έχουν λάβει γονιδιακή θεραπεία με βάση το AAV, δήλωσε η Denise Sabatino, ερευνήτρια αιματολογίας στο Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας στην Πενσυλβάνια, στη συνάντηση.
Ορισμένες γονιδιακές θεραπείες εγκεκριμένες από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων — συμπεριλαμβανομένου του Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), μιας θεραπείας για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία και του Luxturna (voretigene neparvovec), το οποίο αντιμετωπίζει μια μορφή δυστροφίας του αμφιβληστροειδούς που μπορεί να προκαλέσει τύφλωση — βασίζονται σε αυτούς τους ιούς.
Οι φορείς AAV χρησιμοποιούνται επίσης σε κλινικές δοκιμές θεραπειών γονιδιακής επεξεργασίας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που βασίζονται στο δημοφιλές σύστημα CRISPR-Cas9.
Το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ (NIH) έχει ξεκινήσει ένα πρόγραμμα για τη μελέτη φορέων AAV, με την ελπίδα να προωθήσουν έναν αγωγό γονιδιακής θεραπείας στον οποίο οι προγραμματιστές μπορούν απλά να ανταλλάξουν ένα νέο θεραπευτικό γονίδιο στο ιικό γονιδίωμα για τη θεραπεία μιας συγκεκριμένης ασθένειας, χωρίς να χρειάζεται να διεξάγουν μεγάλες κλινικές δοκιμές για να καθιερώσουν την ασφάλεια. Οι μεγάλες κλινικές δοκιμές είναι ιδιαίτερα δύσκολες όταν πρόκειται για θεραπείες για σπάνιες γενετικές διαταραχές.
Αλλά καθώς οι ερευνητές πιέζουν για τη θεραπεία περισσότερων παθήσεων και τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών τους, «αυτό έχει γίνει μια πραγματική και παρούσα ανησυχία στη γονιδιακή θεραπεία AAV», δήλωσε ο Fraser Wright, ερευνητής γονιδιακής θεραπείας και συνιδρυτής της Spark Therapeutics στη Φιλαδέλφεια, η οποία ανέπτυξε το Luxturna, στη συνάντηση.
«Καθώς έχουμε αυξηθεί σε AAV δοσομετρήσεις σε ανθρώπινους, έχουμε δει όλο και πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.» Μερικά από αυτά τα γεγονότα περιλαμβάνουν θανάτους, πρόσθεσε ο Φρέιζερ.
Φλεγμονώδης αντίδραση
«Η κύρια ανησυχία ήταν ότι τα αντισώματα κατά ενός AAV ή του φορτίου του θα εμπόδιζαν τη γονιδιακή θεραπεία να λειτουργήσει ή θα απέκλειαν τη δυνατότητα χορήγησης πολλαπλών δόσεων», δήλωσε ο Ράιτ.
Αλλά πιο πρόσφατα, οι ερευνητές έχουν συνειδητοποιήσει ότι τα αντισώματα θα μπορούσαν να διεγείρουν την παραγωγή φλεγμονωδών μορίων, να ενεργοποιήσουν τις οδούς κυτταρικού θανάτου και να ενεργοποιήσουν την ανάπτυξη φονικών Τ κυττάρων που θα μπορούσαν να στοχεύσουν τα κύτταρα που περιέχουν AAV για καταστροφή.
Οι ερευνητές στη συνάντηση ASGCT ανέφεραν προσπάθειες για την αντιμετώπιση αυτής της φλεγμονής από διάφορες οπτικές γωνίες. Μερικοί αναζητούν εναλλακτικές λύσεις για AAVs, και ο Collins σημείωσε ότι το πρόγραμμα επεξεργασίας σωματικών κυττάρων του NIH μελετά τόσο ιογενείς όσο και μη ιογενείς φορείς.
«Νομίζω ότι πολλοί από εμάς ανησυχούμε για τους φορείς AAV για πάντα, και θα θέλαμε να έχουμε πράγματα με ίσως λιγότερο από τον τρόπο του εύλογου κινδύνου», είπε.
Στο Ινστιτούτο Wyss για την βιολογικά εμπνευσμένη μηχανική στο Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης, ο ιογενής ανοσολόγος Ying Kai Chan προσπαθεί να κατασκευάσει ασφαλέστερους φορείς AAV.
Οι κίνδυνοι αυξάνονται όταν οι ερευνητές χρησιμοποιούν υψηλότερες ποσότητες AAV, είπε στη συνάντηση: «Είμαι μεγάλος οπαδός της μείωσης της δόσης». «Ωστόσο, για να γίνει αυτό», πρόσθεσε, «ενδέχεται να χρειαστεί ανάπτυξη πιο ισχυρών θεραπειών οι οποίοι χρησιμοποιούν όσο το δυνατόν λιγότερο ιό».
Μερικοί προσπαθούν να «εξανθρωπίσουν» το γονιδίωμα του φορέα AAV, για να το καταστήσουν λιγότερο πιθανό να ενεργοποιήσει τα ανοσοποιητικά μονοπάτια.
Για παράδειγμα, στους ανθρώπους, όταν η βάση DNA C (κυτοσίνη) ακολουθείται απευθείας στην αλληλουχία γονιδιώματος από τη βάση G (γουανίνη), συχνά φέρει μια χημική ομάδα που ονομάζεται μεθύλιο.
Ο ιός AAV έχει ένα υψηλότερο ποσοστό των ομάδων CG χωρίς μεθύλιο – μια πιθανή έντονη κόκκινη σημαία στο ανοσοποιητικό σύστημα. Ο Ράιτ παρουσίασε στοιχεία που δείχνουν ότι η αύξηση της μεθυλίωσης των πλούσιων σε CG περιοχών μείωσε την ενεργοποίηση μορίων που προάγουν τη φλεγμονή και ονομάζονται κυτοκίνες.
Αλλά, πρόσθεσε, υπάρχει ένας πιθανός συμβιβασμός: η ίδια μεθυλίωση, εάν χρησιμοποιηθεί πολύ βαριά, μπορεί επίσης να καταστείλει τη γονιδιακή έκφραση, συμπεριλαμβανομένης της θεραπευτικής γονιδίων που φέρει το AAV.
Καταπιεσμένη ανοσία
Άλλοι εργάζονται για να βρουν τρόπους καταστολής των επιβλαβών ανοσολογικών αντιδράσεων.
Οι γονιδιακές θεραπείες συχνά χορηγούνται με ανοσοκατασταλτικά όπως τα στεροειδή, αλλά υπάρχουν ανησυχίες ότι τέτοιες θεραπείες είναι μερικές φορές αναποτελεσματικές και μπορούν να καταστήσουν τους λήπτες ευάλωτους σε λοιμώξεις.
Η Anastasia Conti, η οποία μελετά βλαστοκύτταρα στο Ινστιτούτο Γονιδιακής Θεραπείας San Raffaele Telethon στο Μιλάνο της Ιταλίας, ανέφερε στη συνάντηση ASGCT ότι ένα φάρμακο που ονομάζεται anakinra μείωσε τη φλεγμονή που προκαλείται από την επεξεργασία γονιδίων.
Το φάρμακο μπορεί επίσης να ενισχύσει τη δραστικότητα της θεραπείας της γονιδιακής επεξεργασίας μειώνοντας τον αριθμό των επεξεργασμένων βλαστοκυττάρων αίματος που γίνονται εφησυχασμένα – πράγμα που σημαίνει ότι είναι ακόμα ζωντανά αλλά έχουν σταματήσει να διαιρούνται.
Στο Selecta Biosciences στο Watertown της Μασαχουσέτης, οι ερευνητές αναπτύσσουν νανοσωματίδια σχεδιασμένα να καταλαμβάνονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να συνδέονται με ένα φάρμακο που ονομάζεται ραπαμυκίνη που μερικές φορές χρησιμοποιείται για την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος μετά τη μεταμόσχευση οργάνων.
Σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου, η ομάδα διαπίστωσε ότι τρεις μηνιαίες δόσεις των νανοσωματιδίων απέτρεψαν τις αντιδράσεις αντισωμάτων στο πρωτεϊνικό κέλυφος του AAV, δήλωσε ο επικεφαλής επιστημονικός σύμβουλος Kei Kishimoto στη συνάντηση.
Και οι ερευνητές στο Spark έχουν δοκιμάσει ένα φάρμακο που αναστέλλει έναν ανοσοποιητικό ρυθμιστή που ονομάζεται IL-6. Διαπίστωσαν ότι η θεραπεία μείωσε το επίπεδο αντισωμάτων κατά των πρωτεϊνικών κελυφών του AAV σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Σε ποντίκια, μείωσε τις ανοσολογικές αντιδράσεις αρκετά ώστε να επιτρέψει στα ζώα να λάβουν πολλαπλούς γύρους γονιδιακής θεραπείας.
Στο τέλος, πιθανότατα θα χρειαστεί μια “εργαλειοθήκη στρατηγικών” για την αντιμετώπιση του προβλήματος της φλεγμονής, δήλωσε ο Τσαν. Και καθώς η εμβέλεια των γονιδιακών θεραπειών συνεχίζει να επεκτείνεται, οι ερευνητές πρέπει να αναπτύξουν εργαλεία για την παρακολούθηση δυνητικά επικίνδυνων φλεγμονών σε δυσπρόσιτα μέρη του σώματος, όπως ο εγκέφαλος, πρόσθεσε.
Πολλές μελέτες σχετικά με τη φλεγμονή έχουν διεξαχθεί στο μάτι, όπου οι ερευνητές μπορούν σχετικά εύκολα να απεικονίσουν αλλαγές που συμβαίνουν ακόμη και μήνες μετά τη θεραπεία. «Πώς θα ξέρουμε πραγματικά τι συμβαίνει στο κεντρικό νευρικό σύστημα ή στο αυτί;» Ο Τσαν ρώτησε. «Θα μπορούσαμε να ξεγελάσουμε τους εαυτούς μας για πολύ καιρό.»
Πηγή: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01518-0
210
