Μελέτη ανασκόπησης: Ο Προστατευτικός Ρόλος των Βιταμινών Β, των Αντιοξειδωτικών, και των Φυτοχημικών και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας

Στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Nutrients, δημοσιεύθηκε από τους Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την δυνητική χρήση των αντιοξειδωτικών ως συμπληρωματική αγωγή στην σκλήρυνση κατά πλάκας(1).

Σύμφωνα με τους Miller, E., Bielekova, B.; Martin, R. και Ohl, K. και συνεργάτες, «Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι μια σύνθετη νευροεκφυλιστική νόσος με ετερογενή κλινική πορεία που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες υποτροπές ή/και εξέλιξη. Η έναρξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας έχει παρατηρηθεί συνήθως σε άτομα ηλικίας από 20 έως 40 ετών».

Οι Miller, E. και συνεργάτες, Bielekova, B. και συνεργάτες, Martin, R. και Ohl, K. επίσης περιγράφουν ότι, «Στη σκλήρυνση κατά πλάκας, μπορούν να παρατηρηθούν ορισμένες παθοφυσιολογικές διεργασίες στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες, της διαταραχής του φράγματος αίματος-εγκεφάλου (blood–brain barrier BBB), της αξονικής και νευρωνικής βλάβης, της απομυελίνωσης, της επαναμυελίνωσης και των συστημάτων επισκευής (2–4). Η απομυελίνωση των αξόνων εκδηλώνεται με αποκλεισμό της επαγωγής σήματος και μόνιμες διαδικασίες φλεγμονής».

Οι Bendszus, M. και συνεργάτες στην μελέτη τους περιγράφουν ότι, «Αν και η παθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστή, περιγράφεται ως φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος και η αξονική βλάβη του ΚΝΣ συσχετίζεται άμεσα με την εντατικοποίηση των φλεγμονωδών διεργασιών και του οξειδωτικού στρες (5)».

Οι Kempuraj, D. και συνεργάτες αναλύουν ότι, «Εκτός από τις διεργασίες απομυελινοποίησης, η σταδιακή απώλεια ολιγοδενδροκυττάρων που είναι υπεύθυνα για τις διαδικασίες επαναμυελίνωσης και την επιβίωση των αξόνων είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό της παθολογίας της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Τόσο η χρόνια όσο και η υποτροπιάζουσα μικρογλοιακή φλεγμονή επιδρά στην απομυελίνωση και στον εκφυλισμό των αξόνων. Συγκεκριμένη ομάδα κυττάρων τα κύτταρα APCs, μπορούν να διεγείρουν ή να καταστείλουν την έκφραση της ανοσολογικής απόκρισης, και θεωρείται ότι η μικρογλοία του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) είναι το τυπικό περιβάλλον για την ανάπτυξή τους. Ωστόσο, οι μοριακές διεργασίες που οδηγούν σε αξονική και νευρωνική βλάβη στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι ακόμη κατανοητές (6)».

Οι Lublin, F.D. και Reingold, S.C Lublin, F.D. και συνεργάτες και Dutta, R. και συνεργάτες στις μελέτες τους περιγράφουν ότι, «Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι δύσκολη στην παρακολούθηση της, λόγω της πολλαπλότητας των κλινικών συμπτωμάτων της, του ρυθμού εξέλιξης και των διαφόρων απαντήσεων στη θεραπεία, οι οποίες αντικατοπτρίζουν την ύπαρξη αρκετών παθογόνων μηχανισμών. Λόγω της ιδιαίτερα ετερογενούς φύσης και της απρόβλεπτης κλινικής πορείας, η νόσος χαρακτηρίζεται από υποτροπές και ύφεση κλινικών συμπτωμάτων, με σταδιακή συσσώρευση της όποιας δυσλειτουργίας ως αποτέλεσμα της ελλιπούς ανάκαμψης κατά τη διάρκεια της ύφεσης. Η συμβουλευτική επιτροπή της Εθνικής Εταιρείας Σκλήρυνσης κατά Πλάκας (NMSS), η οποία ορίστηκε το 1996, όρισε τέσσερις κλινικούς τύπους: υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα (RR), δευτερογενής προοδευτική (SP), πρωτογενής προοδευτική (PP) και προοδευτική υποτροπιάζουσα (PR) (7).

Ωστόσο, το 2014, ο Lublin et al. και οι συνεργάτες στην μελέτη τους πρότειναν: «μια τροποποίηση της ταξινόμησης των τύπων, διαιρώντας τους τύπους σε υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS) και προοδευτική MS (SPMS και PPM), με ενεργούς ή ανενεργούς υποτύπους και στα δύο(7-9).

Ποια είναι αιτιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας;

Σύμφωνα Cramer, S.P. και συνεργατών, «Η αιτιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας παραμένει άγνωστη, αλλά είναι πιθανότατα ένας συνδυασμός γενετικών, αυτό-ανοσολογικών και περιβαλλοντικών παραγόντων επιδρώντας έτσι την διαταραγμένη ανοσολογική απόκριση».

Σύμφωνα με την μελέτη των Cramer, S.P. και συνεργατών: «Σε γενικές γραμμές, ο παθολογικός μηχανισμός της σκλήρυνσης κατά πλάκας βασίζεται στις μεταβολές του ανοσοποιητικού συστήματος, διαταραχές του φράγματος αίματος-εγκεφάλου (blood–brain barrier BBB), διήθηση μεγάλων ποσοτήτων λευκοκυττάρων, απομυελίνωση, και συνεπώς οδηγεί στο θάνατο των αξόνων / νευρώνων. Ένα σημαντικό στοιχείο του ΚΝΣ είναι το BBB και το φράγμα εγκεφαλονωτιαίου υγρού (BCSFB), το οποίο ρυθμίζει την ενεργό μεταφορά μορίων και κυττάρων μεταξύ του κυκλοφορικού και του νευρικού συστήματος. Και τα δύο αυτά είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση της μεταβολικής ομοιόστασης του ΚΝΣ.

Από τι αποτελείται ο εγκαφαλονωτιαίος φραγμός (ΒΒΒ);

Οι Cramer, S.P. και συνεργάτες περιγράφουν ότι, «Το φράγμα BBB αποτελείται κυρίως από συστατικά εξωκυττάριου δικτύου και διάφορους τύπους κυττάρων που χαρακτηρίζονται από κανάλια σύνδεσης τα λεγόμενα gup junctions, (π.χ., ενδοθηλιακά κύτταρα, μικρογλοία, αστροκύτταρα, και περικύτταρα) (10)».

Τι ρόλο έχουν τα  Τ λεμφοκύτταρα στην εξέλιξη της Σκλήρυνσης κατά Πλάκας;

Οι Cramer, S.P. και συνεργάτες στην μελέτη τους αναλύουν τα δεδομένα για την επίδραση της λειτουργίας των Τ λεμφοκυττάρων στο ΚΝΣ: «Πιστεύεται ότι τα Τ λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη και εξέλιξη της νόσου. Αυτενεργά κύτταρα Τ διεισδύουν στο ΚΝΣ και απελευθερώνουν από τα οργανίδιά τους μια μεγάλη ποσότητα προ-φλεγμονωδών κυτοκινών που ενεργοποιούν τα μακροφάγα, οδηγώντας στη φλεγμονή της λευκής ουσίας και, κατά συνέπεια, στην καταστροφή της μυελίνης. Μια ισχυρή αυτοάνοση αντίδραση προκαλεί μια μαζική εισροή προ-φλεγμονωδών κυττάρων στο διαταραγμένο BBB και διεγείρει τα κύτταρα της μικρογλοίας επιταχύνοντας την καταστροφή της μυελίνης και τελικά συμβάλλει στην διαμόρφωση απομυελινωτικών βλαβών.

Η χρόνια ενεργοποίηση των κυττάρων της μικρογλοίας (που υπάρχουν στον εγκέφαλο) διευκολύνει την αυξημένη διαπερατότητα του BBB, προκαλώντας ενίσχυση της διήθησης των περιφερικών μακροφάγων. Επιπλέον, η διέγερση των Τ βοηθητικών (Th) λεμφοκυττάρων (πιθανώς Th1, υποστηρίζοντας κυρίως την κυτταρική ανταπόκριση) και η σύνθεση των λεμφοκινών, όπως η ιντερφερόνη- (IFN-) και η ιντερλευκίνη-2 (IL- 2), προκαλούν τα β λεμφοκύτταρα να μετατραπούν σε κύτταρα πλάσματος. Σε αυτή τη μορφή, τα β κύτταρα μπορούν να παράγουν αυτοαντισώματα που είναι υπεύθυνα για τη νευροεκφυλιστική διαδικασία, οδηγώντας έτσι στην καταστροφή του στρώματος της μυελίνης των νευρικών ινών(10)».

Το οξειδωτικό στρες στην σκλήρυνση κατά πλάκας

Οι μελέτες των Lee, D.H. και συνεργατών, Gilgun-Sherki, Y. Και συνεργατών, Van Horssen, J. και συνεργατών, Van der Goes, A. και συνεργατών, Ortiz, G.G. και συνεργατών και Larochelle, C. και συνεργατών και οι αναφορές σε αυτές περιγράφουν ότι, «Η Οξειδωτική Βλάβη εμπλέκεται στον εκφυλισμό των κυττάρων σε όλα τα στάδια της σκλήρυνσης κατά πλάκας, δηλαδή, στην υποτροπή και εξέλιξη. Αναγνωρίζεται δε, ως η παρουσία ενεργών και αργά διευρυνόμενων βλαβών, τόσο στη λευκή όσο και στην φαιά ουσία (12–17)».

Σύμφωνα με τις μελέτες των παραπάνω επιστημόνων, «Το οξειδωτικό στρες είναι ένας από τους κύριους παράγοντες κυτταρικής βλάβης στο γηράσκουν ΚΝΣ, στη χρόνια φλεγμονή, καθώς και σε αγγειακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων όλων των σταδίων της σκλήρυνσης κατά πλάκας».

Το οξειδωτικό στρες προκαλούμενο από τις οξειδωτικές ρίζες οξυγόνου και αζώτου στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Οι μελέτες των Lee, D.H. και συνεργατών, Gilgun-Sherki, Y. Και συνεργατών, Van Horssen, J. και συνεργατών, Van der Goes, A. και συνεργατών, Ortiz, G.G. και συνεργατών και Larochelle, C. και συνεργατών και οι αναφορές σε αυτές περιγράφουν ότι, «Κατά τη διάρκεια των διαδικασιών για την προσπάθεια ανάσχεσης και επισκευής του κατεστραμμένου νευρικού ιστού, λαμβάνει χώρα μια ιδιαίτερα έντονη αλληλουχία γεγονότων, που έχουν ως αποτέλεσμα την υπερβολική παραγωγή από φαγοκύτταρα, φλεγμονωδών κυτοκινών και αντιδρώντων ριζών οξυγόνου (ROS, οξειδωτικές ρίζες οξυγόνου), καθώς και οξειδωτικές ρίζες αζώτου (RNS). Η υπερβολική παραγωγή ROS και RNS οδηγεί σε μετανάστευση λευκοκυττάρων, την συνεπικουρούμενη βλάβη ολιγοδενδριτικών κυττάρων και αξονική βλάβη. Το οξειδωτικό στρες επίσης, προκαλεί βλάβη στις πρωτεΐνες των βασικών κυτταρικών συστατικών, τα λιπίδια και τα νουκλεϊκά οξέα, με αποτέλεσμα το κυτταρικό θάνατο από την απόπτωση(12-17)».

Οι μελέτες των Gimsa, U. Και συνεργατών, Phaniendra, A. και συνεργατών, Lassmann, H. και συνεργατών και Contestabile, A. και συνεργατών και στις αναφορές τους περιγράφουν ότι, «Τα πιο πολυάριθμα κύτταρα στο νευρικό σύστημα είναι τα αστροκύτταρα, τα οποία αποτελούν περίπου το 90% του πληθυσμού του ΚΝΣ. Συμμετέχουν στις σημαντικότερες φυσιολογικές λειτουργίες, οι οποίες περιλαμβάνουν την ομοιόσταση και τη διατήρηση της ακεραιότητας BBB, την μυελινοποίηση και τις λειτουργίες που ρυθμίζουν την νευροδιαβίβαση των νευρώνων. Αναλύεται δε, ο μηχανισμός της δράσης των οξειδωτικών ριζών αζώτου και οι επιδράσεις αυτών στα αστροκύτταρα και εν συνεχεία στα υπόλοιπα κύτταρα του ΚΝΣ(18-21)».  

Τι ρόλο παίζει το οξειδωτικό στρες στην φάση της υποτροπής της νόσου;

Οι μελέτες των Mahad, D. και συνεργατών, McFarland, R. και συνεργατών, Nita, M. και συνεργατών, Bhattacharyya, A. και συνεργατών και Gilgun-Sherk, Y. συνεργατών, αναλύουν τον μηχανισμό όπου:  «Κατά τη διάρκεια της υποτροπής στο πρώιμο στάδιο της σκλήρυνσης κατά πλάκας, το οξειδωτικό στρες είναι ο βασικός παράγοντας που εμπλέκεται στη φλεγμονή και την οξειδωτική ενεργοποίηση της μικρογλοίας. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια του προοδευτικού σταδίου, ενισχύονται επίσης οι διαδικασίες γήρανσης, όπως η χρόνια μιτοχονδριακή βλάβη ή η συσσώρευση μετάλλων, όπως ο σίδηρος (καταλυτικός ο ρόλος του για τις αντιδράσεις των ελεύθερων ριζών) στον εγκέφαλο και μπορούν να προκαλέσουν τον σχηματισμό απομυελινωτικών βλαβών(22).

Τι ρόλο έχουν τα μιτοχόνδρια στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας;

Η μελέτη των McFarland, R. και συνεργατών αναλύει τις ενεργειακές ανάγκες των νευρικών κυττάρων και αποσαφηνίζει την σημαντικότητα των μιτοχονδρίων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την μελέτη των επιστημόνων: «Οι νευρώνες εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το μεταβολισμό της οξειδωτικής  φωσφορυλίωσης για την παραγωγή της κυτταρικής ενέργειας με την μορφή του ATP και είναι πολύ ευαίσθητοι στις βιοενεργειακές διακυμάνσεις.

Προκειμένου να τροφοδοτηθεί με ATP η αντλία καλίου νατρίου, οι άξονες των νευρώνων καταναλώνουν ένα τεράστιο ποσό ενέργειας την μορφή του ATP. Η δράση αυτή έχει ως στόχο να αφαιρέσει τα ιόντα νατρίου που περνούν στο εσωτερικό του άξονα κατά τη διάρκεια της νευρικής ώσης. Ως εκ τούτου, ο μεγαλύτερος αριθμός των μιτοχονδρίων βρίσκεται σε προσυναπτικές τοποθεσίες, όπου οι ανάγκες για ενέργεια είναι ιδιαίτερα υψηλές. Ο εγκέφαλος είναι  ιδιαίτερα εκτεθειμένος σε αλλαγές στο σχήμα και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και το ΚΝΣ(23)».

Πώς επιδρά το οξειδωτικό στρες στην λειτουργία των μιτοχονδρίων;

Σύμφωνα με τις μελέτες των Nita, M. και συνεργατών, Bhattacharyya, A. και συνεργατών και Gilgun-Sherk, Y. και συνεργατών: «Το οξειδωτικό στρες συμβάλλει στις αλλαγές στη μιτοχονδριακή λειτουργία, κυρίως παρεμβαίνοντας σε διάφορα ενζυμικά συστήματα της αναπνευστικής αλυσίδας(24), το πιο ευάλωτο από τα οποία είναι η κυκλοοξυγενάση 1 επίσης γνωστή ως μιτοχονδριακό σύμπλεγμα (Complex) IV(25)».

Η μελέτη των Gilgun-Sherk, Y. και συνεργατών έδειξε ότι, «Υπάρχουν και άλλες ενζυματικές οδοί, όπως η οξειδάση της ξανθίνης, η NADPH-οξειδάση, λιποξυγενάση (LO), καθώς και μη ενζυματικοί μηχανισμοί από την αυτοοξείδωση των κατεχολαμινών, που προκαλούν την παραγωγή ελεύθερων ριζών. Αυτοί οι μηχανισμοί επιδρούν στον μεταβολισμό της ενέργειας και προκαλούν μείωση των επιπέδων της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP). Αυτό ενισχύεται σταδιακά και συμβάλλει έτσι στην δυσλειτουργία των νεύρων και στην νευροεκφύλιση. (26)».

To Οξειδωτικό στρες – οι Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου (ROS)

Οι Jiayin Lu και συνεργάτες [77] στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που δημοσιεύσαν στο έγκριτο περιοδικό Reproductive Biology and Endocrinology με τίτλο, «Μια νέα και συμπαγής ανασκόπηση του ρόλου του οξειδωτικού στρες στη γυναικεία αναπαραγωγή», αναλύοντας τις μελέτες των Fujii J, και συνεργατών … Ketterer B, Meyer DJ. [78-86]περιγράφουν: «Οι ROS είναι ένα δίκοπο μαχαίρι: δεν διαδραματίζουν μόνο σημαντικούς ρόλους ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι σε πολλούς ενδοκυτταρικούς καταρράκτες σηματοδότησης, αλλά ασκούν επίσης απαραίτητες επιδράσεις σε παθολογικές διεργασίες που αφορούν την παραγωγή υπερβολικής ROS.

Οι τρεις κύριοι τύποι ROS είναι το υπεροξείδιο του οξειδίου (O2−•), το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και η ελεύθερη ρίζα του υδροξυλίου (•OH).

Οι περισσότερες ROS παράγονται όταν τα ηλεκτρόνια διαρρέουν από τη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα, που αναφέρεται επίσης ως αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) [78].

Σύμφωνα με μια εκτίμηση, έως και 2% του οξυγόνου που καταναλώνεται μπορεί να εκτραπεί στην παραγωγή του σχηματισμού ROS από τα μιτοχόνδρια, ειδικά στα συμπλέγματα Ι και ΙΙΙ [79]. Το ανιόν υπεροξειδίου του ογυγόνου (O2−•) σχηματίζεται από την προσθήκη ενός ηλεκτρονίου, αλλά είναι ασταθές σε υδατικά διαλύματα λόγω του ότι μπορεί να αντιδράσει αυθόρμητα με τον εαυτό του, παράγοντας υπεροξείδιο του υδρογόνου (H₂O₂) και μοριακό οξυγόνο (O2) (αντίδραση 1).

Μπορεί να ανάγει τον σίδηρου από Fe3+ σε Fe2+ και να μεταμορφωθεί σε Ο2 (αντίδραση 2).

Το H2O2 δεν είναι μια ελεύθερη ρίζα, αλλά είναι πολύ επιβλαβές για τα κύτταρα, επειδή είναι σε θέση να διαπεράσει τις βιολογικές μεμβράνες και να διασπαστεί στην εξαιρετικά αντιδραστική ρίζα του υδροξυλίου (•OH).

Η κύρια πηγή της ρίζας του υδροξυλίου είναι η μέταλλο-καταλυμένη αντίδραση Haver-Weiss (αντίδραση 3), η δεύτερη από τις οποίες είναι η αντίδραση τύπου fenton (αντίδραση 4).

O2 −• + O2 −• + 2H →H2O2 + O2 (1)

O2 −• + Fe3+ →O2 + Fe2+ (2)

O2 −• + H2O2→O2 + OH− + •OH (Haver−Weiss reaction) (3)

Fe2+ + H2O2→Fe3+ + OH− + •OH (Fenton−type reaction) (4)

Ο Αμυντικός Μηχανισμός ενάντια στις Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου

Στις Πρωτογενείς άμυνες, όπως όλοι γνωρίζουμε, ανήκουν: SOD, CAT, GPx και GSR και αποτελούν τον κύριο αμυντικό μηχανισμό. Η SOD καταλύει την ελεύθερη ρίζα του O2−•  για την παραγωγή H2O2 και O2 σε ποσοστό 104 φορές υψηλότερο από την αυθόρμητη αναγωγή στο φυσιολογικό pH [81, 81].

Το CAT είναι το ένζυμο που αφαιρεί το H2O2 από το κύτταρο όταν το τελευταίο βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις (αντίδραση 5) [82].

Το GPx είναι ένα ένζυμο που καταλύει τη μείωση του H2O2 και των οργανικών ελεύθερων υδροπεροξιδίων που απαιτούν γλουταθειόνη ως συν-υπόστρωμα (αντίδραση 6 και 7) [83].

Το GSR είναι μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη με κατανομή ιστού παρόμοια με εκείνη του GPx. Το ένζυμο μειώνει την οξειδωμένη γλουταθειόνη, χρησιμοποιώντας NADPH που παράγεται από τα διάφορα συστήματα (αντίδραση 8) [84].

2H2O2→2H2O + O2 (5)

H2O2 + 2GSH→GSSG + 2H2O (6)

ROOH + 2GSH→GSSG + ROH + H2O (7)

GSSG + NADPH + H+→2GSH + NADP+ (8)

Η Δευτερεύουσα άμυνα

Έχει αναφερθεί η ύπαρξη ενός ενζύμου με δραστηριότητα υπεροξειδάσης που ονομάζεται φωσφολιπιδική υδροπεροξειδάση GPx, το οποίο είναι ικανό να μειώσει τα υδροπεροξίδια των λιπιδίων χωρίς τη δράση της φωσφολιπάσης Α2 [85].

Επιπλέον, τα διαφορετικά οξειδωαναγωγικά συμπλέγματα που καταλύουν τις αντιδράσεις μείωσης της θειόλης και άλλων πρωτεϊνικών ομάδων όταν αυτά τα μόρια είναι οξειδωτικά κατεστραμμένα, είναι προστατευτικά ένζυμα ενάντια στις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου.

Τα πυρηνικά ένζυμα για την επισκευή του DNA θεωρούνται αμυντικά συστήματα ενάντια στον οξειδωτικό τραυματισμό από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου [86].

Η βιταμίνη Ε, το κύριο λιποδιαλυτό αντιοξειδωτικό που υπάρχει σε όλες τις κυτταρικές μεμβράνες, προστατεύει από την υπεροξείδωση των λιπιδίων. Η ρίζα του παραγώμενου τοκοφερύλιου θα μπορούσε επίσης να αναχθεί άμεσα από το ζευγάρι ασκορβικού οξέος και GSH.

Το β-καροτένιο ασκεί την πιο αποτελεσματική δράση κάθαρσης σε σχέση με την βιταμίνη Ε, και δρα σε χαμηλές πιέσεις οξυγόνου. Ωστόσο, η βιταμίνη Ε προστατεύει τους συζευγμένους διπλούς δεσμούς β-καροτένιου από την οξείδωση».

Ποιες είναι οι Εσωτερικές Πηγές Ελευθέρων Ριζών;

• Σύμφωνα με την μελέτη των Jeffrey AS και συνεργατών τα Μιτοχόνδρια αποτελούν μια τέτοια εσωτερική πηγή ελευθέρων ριζών. Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (87): «Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων παράγει το ανιόν υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2-) που αποτελεί μια ROS και κυκλοφορεί στο σώμα. Η οξειδωτική βλάβη στα κυτταρικά μακρομόρια ή τα μικρομόρια προκαλείται κυρίως από το Ο2- και οδηγεί στη δυσλειτουργία της φυσιολογικής κυτταρικής δραστηριότητας (87)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Maria GB και συνεργατών περιγράφουν την λειτουργία της Οξειδάσης της Ξανθίνης (88, 89). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (88, 89): «Η αύξηση της δραστικότητας της οξειδάσης της ξανθίνης στο πλάσμα εξηγείται από την αύξηση της ηπατικής απελευθέρωσης αυτού του ενζύμου, η οποία φαίνεται να οφείλεται στην αύξηση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες (89, 90)».

• Η μελέτη των Corpas FJ και συνεργατών περιγράφει την δράση των Υπεροξισωμάτων (91). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (91): «Η νέας ομάδα ενζύμων γνωστής ως υπεροξισώματα εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Εκτός από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα υπεροξισώματα παράγουν επίσης O2- ρίζες και μονοξείδιο του αζώτου. O2- και NOS είναι οι κυτταρικοί αγγελιοφόροι με ποικίλους φυσιολογικούς ρόλους στην ενδοκυτταρική και διακυτταρική επικοινωνία (91)».

• Η μελέτη των Woo CH  και συνεργατών περιγράφουν την δράση της Φλεγμονής (37). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (91) : «Η φλεγμονή είναι η απάντηση και ο τρόπος του σώματος για την έναρξη της επούλωσης. Ωστόσο, η άναρχη φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική δραστηριότητα ελεύθερων ριζών και να προκαλέσει καταστροφή των ιστών (91)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Olchawa MM και συνεργατών περιγράφουν την επίδραση της Φαγοκυττάρωσης (87, 92). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (87, 92):  «Τα φαγοκύτταρα μεσολαβούν στην έμφυτη ανοσολογική απάντηση, απελευθερώνοντας προϊόντα για να βλάψουν τους εισβάλλοντες μικροοργανισμούς (87). Το οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ο κύριος παράγοντας που ευθύνεται για τις βασικές αλλαγές που τελικά οδηγούν στον εκφυλισμό των κυττάρων που εμπλέκονται στη φαγοκυττάρωση των μακρομορίων (92)».

Ποιες είναι οι Εξωτερικές Πηγές Ελεύθερων Ριζών;

Σύμφωνα με την μελέτη των Lobo και συνεργατών εξωτερικές πηγές ελεύθερων ριζών είναι (87):

1. Το Κάπνισμα.

• Οι Περιβαλλοντικοί / Χημικοί ρύποι. 
• Η ακτινοβολία. 
• Το Στρες και το Άγχος.

Οι Αντιοξειδωτικές Ενώσεις (Βιοδραστικές Ενώσεις) ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Οι αντιοξειδωτικές ενώσεις ανήκουν στην κατηγορία των Βιοδραστικών ενώσεων. Το Γραφείο Συμπληρωμάτων Διατροφής του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών έχει ορίσει ως: «Βιοδραστικές Ενώσεις, εκείνες τις ενώσεις που ως συστατικά σε τρόφιμα ή συμπληρώματα διατροφής, εκτός από εκείνα που απαιτούνται για την κάλυψη των βασικών ανθρώπινων διατροφικών αναγκών, είναι υπεύθυνα για τις αλλαγές στην κατάσταση της υγείας(27)».

Σύμφωνα με τους Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες, «Αρκετές ασθένειες έχουν συσχετιστεί με οξειδωτικό στρες, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι ένας από τους παράγοντες που θα μπορούσε να αποτελέσει την απαρχή για πολλές ασθένειες. Αντίστοιχα τα αντιοξειδωτικά, πιθανά, θα μπορούσαν να είναι μια πρόσθετη προσέγγιση.

Ωστόσο, ενώ η βασική έρευνα και προκλινικές μελέτες υποστηρίζουν αυτή την άποψη, οι κλινικές μελέτες εξακολουθούν να παράγουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Η παθοφυσιολογική πολυπλοκότητα της σηματοδότησης ROS/RNS στον άνθρωπο οφείλεται πιθανότατα στην παρουσία συννοσηροτήτων.

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η αντιοξειδωτική ενίσχυση είναι ευεργετική in vitro και in vivo σε ζωικά μοντέλα για σκλήρυνση κατά πλάκας. Ως εκ τούτου, θεωρείται ότι τα αντιοξειδωτικά θα μπορούσαν να είναι μια πιθανή επιπλέον προσέγγιση για την σκλήρυνσης κατά πλάκας(1)».

Επισκόπηση των Φυτοχημικών στις Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις (neurodegenerativediseases, NDs)

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Bharath Kumar Velmurugan και συνεργάτες [93] με τίτλο: «Ο νευροπροστατευτικός ρόλος των φυτοχημικών», αναλύοντας τις μελέτες των Somani, S.J., και συνεργατών … Si, H.; Liu, D. [94-100] περιγράφει: «Σήμερα, υπάρχει επιτακτική ανάγκη για καθημερινή κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, επειδή είναι γεμάτα φυτοχημικά [95]. Τα φυτοχημικά βρίσκονται φυσικά και έχουν αποδειχθεί ότι έχουν προστατευτική δράση κατά του οξειδωτικού στρες και της νευροφλεγμονής, τα οποία είναι σημαντικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα των νευροεκφυλιστικών παθήσεων (NDs) [95].

Τα κοινά φυτοχημικά που συναντάμε στην καθημερινή μας ζωή είναι η κουρκουμίνη, η quercetin, το δικιουλφίδιο, τα φλαβονοειδή και η επιγαλοκατεχίνη-3-(EGCG). Τα Φυτοχημικά επάγουν το ανοσοποιητικό σύστημα, μειώνουν τις συσσωματώσεις των αιμοπεταλίων και ρυθμίζουν το μεταβολισμό των ορμονών [96].

Μια ομάδα ερευνητών πρότεινε ότι η μεγαλύτερη κατανάλωση μεσογειακής διατροφής που περιέχει ελαιόλαδο έχει ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση της κατάστασης της υγείας, όπως φαίνεται από τη σημαντική μείωση της συνολικής θνησιμότητας (13%) σε ασθενείς με PD και AD [97].

Σωρευτικά στοιχεία έχουν δείξει ότι τα φυτοχημικά ως nutraceuticals μπορούν να ανακουφίσουν την κατάσταση των NDs, αλλά ο υποκείμενος μηχανισμός είναι εντελώς άγνωστος. Μια μελέτη έχει υποστηρίξει ότι τα φυτοχημικά βελτιώνουν την κατάσταση με την αντιοξειδωτική και ριζική ικανότητα καθαρισμού τους [98].

Οι κυτταρικοί στόχοι των φυτοχημικών δεν είναι γνωστοί, αλλά εικάζεται ότι αυτές οι ενώσεις δεν μπορούν να εκτελέσουν τη λειτουργία τους μόνο ρυθμίζοντας το μεταβολισμό των ενζύμων και την έκφραση γονιδίων, και μπορεί να ενεργοποιούν τις οδούς απόκρισης στρες που τα κύτταρα θα χρησιμοποιήσουν ως ασπίδα [99].

 Μια άλλη υπόθεση είναι ότι τα φυτοχημικά δρουν ως μόρια προσκόλλησης (ligand), όπου συνδέονται σε συγκεκριμένους υποδοχείς στις κυτταρικές μεμβράνες ή στους πυρήνες, συμμετέχοντας στη συνέχεια σε μια καθοδική (downstream) οδό μεταγωγής σημάτων και εκθέτοντας την αντιοξειδωτική τους δράση [100].

Nutraceuticals (Αντιοξειδωτικά και Φυτοχημικές Ενώσεις) για την Διαχείριση Νευροεκφυλιστικών Παθήσεων (NDs)

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας G. P. Poornimai Abirami και συνεργάτες με τίτλο «Έλεγχος της αντιδραστικής νευροβλάστωσης, νευροπλαστικότητας και οι Φυτοχημικές Ενώσεις για την αποτελεσματική διαχείριση της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού» (101) αναλύοντας της μελέτες των Fujiwara, T., και συνεργατών και Alanazi, A. S. [102, 103]περιγράφουν: «Τα nutraceuticals αποτελούν μέρος μιας σύγχρονης, επιστημονικής και ιατρικής προσπάθειας για τη διευκόλυνση της αναγέννησης ή της πρόληψης, της διαχείρισης και της θεραπείας των ασθενειών μέσω της εφαρμογής συμπληρωμάτων διατροφής και διατροφής με ρυθμιζόμενο τρόπο.

Σύμφωνα με το Ίδρυμα Καινοτομίας στην Ιατρική (FIM) των ΗΠΑ, οποιαδήποτε βρώσιμη ουσία ή συστατικό τροφίμων που εξασφαλίζει ιατρικά οφέλη ή οφέλη για την υγεία μπορεί να θεωρηθεί ως nutraceuticals.

Τα Nutraceuticals περιλαμβάνουν προϊόντα ή τροποποιημένα παραδοσιακά τρόφιμα με συμπλήρωμα διατροφής βιταμινών, ανόργανων συστατικών, αμινοξέων, φυτικών παραγώγων, και προβιοτικά μικρόβια που φαίνεται ότι έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην υγειονομική περίθαλψη και τα ιατρικά συστήματα [102, 103].

Η Κουρκουμίνη και ο ρόλος της στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Σύμφωνα με τους Aggarwal, B.B. και συνεργάτες, «Η κουρκουμίνη (διφερουλουμενάνιο) είναι το κύριο ενεργό συστατικό του κουρκουμά, η οποία προήλθε από το ρίζωμα του φυτού της Ανατολικής Ινδίας, Curcuma longa. Η εμπορικά διαθέσιμη κουρκουμίνη είναι μια κρυσταλλική ένωση με ένα φωτεινό πορτοκαλί-κίτρινο χρώμα, που περιέχει τρία κύρια συστατικά: κουρκουμίνη (77%), demethoxycurcumin (17%), και bisdemethoxycurcumin (3%), τα οποία είναι γνωστά ως κουρκοιμινειδή (curcuminoids) (28).

Οι Barry, J. και συνεργάτες στην μελέτης αναλύουν ότι, «Η κουρκουμίνη έχει λιπόφιλα χαρακτηριστικά και είναι σε θέση να περάσει μέσα από όλες τις κυτταρικές μεμβράνες, και ως εκ τούτου είναι σε θέση να ασκήσει ενδοκυτταρική ευεργετική δράση(29-30).

Ένα βήμα παραπάνω οι Miller, E. και συνεργάτες στην δημοσίευσή τους καταγράφουν ότι, « Η κουρκουμίνη είναι σε θέση να διασχίσει το BBB και να ρυθμίσει την ομοιόσταση του μικροπεριβάλλοντος του ΚΝΣ αναστέλλοντας το βασικό προφλεγμονώδες μονοπάτι έκκρισης κυτοκινών(31).

Οι ερευνητικές ομάδες των Miller, E. και συνεργατών και Dattilo, S. και συνεργατών περιγράφουν τις δράσεις της κουρκουμίνης και αναλύουν ότι, «Η κουρκουμίνη έχει ευρύ θεραπευτικό δυναμικό, κατέχει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και επιτρέπει την άμεση αποτοξίνωση του ROS (φορτίου οξειδωτικών ριζών).

Η αντιφλεγμονώδη επίδραση και νευροπροστετευτική δράση έχουν αξιολογηθεί σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer (AD), της νόσου του Πάρκινσον (PD) και της σκλήρυνσης κατά πλάκας(30).

Η κουρκουμίνη ενεργοποιεί πολλά αντιοξειδωτικά συστήματα, όπως ο παράγοντας ερυθροειδούς 2 που σχετίζονται με τον παράγοντα 2 (Nrf2), hemeoxygenase1 (HMOX-1), πρωτεΐνες σοκ του συστήματος 70 (Hsp70s), και την θειορεδοξίνη, προκαλώντας νευροπροστατευτική δράση. Πιθανά θα μπορούσε να είναι μια καινοτόμος προσέγγιση για την συμπληρωματική παρέμβαση σε νευρο-εκφυλιστικές ασθένειες(31, 32)».

Η Βιταμίνη D3 και ο ρόλος της στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Οι εργασία των Bikle, D.D. και συνεργατών αναλύει ότι, «Η βιταμίνη D είναι μια στεροειδή ένωση που μεταβολίζεται στο δέρμα, στο συκώτι, και στα νεφρά. Για να επιτευχθεί η βιολογική δράση της, η βιταμίνη D πρέπει να μεταβολισθεί στην ορμονικά ενεργή μορφή της, η οποία είναι γνωστή ως 1,25-διυδροξυ-χολοκαλσιφερόλη (1,25-(OH)2D3).

Αυτή είναι μια διαδικασία μετασχηματισμού δύο βημάτων. Πρώτον, η βιταμίνη D3 υδροξυλιώνεται από το ένζυμο 25-υδροξυλάση–CYP2R1 σε 25-υδροξυχολοκαλσιφερόλη (25(OH)D3), η οποία είναι υπόστρωμα για 1-άλφα-υδροξυλάση, αποδίδοντας 1,25-(OH)2D3(33).

Το πρώτο βήμα συμβαίνει κυρίως στο ήπαρ, ενώ το δεύτερο βήμα λαμβάνει χώρα  κυρίως στα νεφρά. Ωστόσο, και άλλοι ιστοί, συμπεριλαμβανομένων των διαφόρων επιθηλιακών κυττάρων, των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, και ο παραθυρεοειδής αδένας διαθέτουν επίσης την ικανότητα να ενεργοποιήσουν την D σύμφωνα με τα παραπάνω βήματα(33).

Οι Dudani, S.J.Η και συνεργάτες περιγράφουν ότι, «η σημαντικότερη κυκλοφορούσα μορφή της βιταμίνης D3 είναι 25 (OH)D3. Η βιταμίνη D3 μπορεί να διαδραματίσει ανοσοτροποποιητικό ρόλο στο ΚΝΣ μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα του VDR (Vitamin D Receptor), o οποίος είναι γνωστό ότι μεταβάλλει τη μεταγραφή, τον πολλαπλασιασμό και την λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος(34)».

Οι Munger, K.L. και συνεργάτες διεξήγαγαν επιδημιολογικές μελέτες σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (n = 256) και, «κατέγραψαν σχέση μεταξύ της γεωγραφικής θέσης και της εμφάνισης της σκλήρυνσης κατά πλάκας(35)».

Οι Salzer, J. και συνεργάτες σε μελέτη τους στο έγκριτο περιοδικό Neuron περιγράφουν ότι, «Η βιταμίνη D έχει ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες, μειώνοντας τη δραστηριότητα των TH1 κυττάρων και αυξάνοντας τη δραστηριότητα των TΗ2 και των Tregs κυττάρων, και ως εκ τούτου μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην αιτιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας».

Στην ίδια μελέτη που διεξήχθη από το Salzer et al., σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (n = 192) ανέφεραν ότι, «η παρουσία συγκεκριμένων επιπέδων της 25(OH)D3 στο πλάσμα που περιγράφεται στην μελέτη τους, συσχετίστηκε με μείωση του κινδύνου εμφάνισης της σκλήρυνσης κατά πλάκας, προτείνοντας ταυτόχρονα και τον μηχανισμό μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η μείωση του οξειδωτικού στρες(36)».

Τα Ω-3 Πολυακόρεστα Λιπαρά Οξέα και ο ρόλος τους στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Οι δημοσιευμένες μελέτες των Simopoulos, A.P. και Gallai, V. και συνεργατών περιγράφουν ότι, «Τα ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFAs) διαθέτουν ισχυρές ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες, με τα πιο βιολογικά ισχυρά μέλη τους να είναι το EPA και DHA. Είναι δύο μορφές μακράς αλύσου των ωμέγα-3 PUFAs, και έχει αναφερθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών που εκκρίνονται από τα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMC) στους ασθενείς με MS(37-38)».

Η κλινική δοκιμή μικρού μεγέθους, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης φάσης ΙΙ που δημοσιεύθηκε από τον  Pantzaris et al. και συνεργάτες, «παρείχε στοιχεία για μια νέα φωτοχημική φόρμουλα που βασίζεται σε διατροφικές, μεταβολικές, ανοσολογικές και νευροβιολογικές οδούς που ενδεχομένως εμπλέκονται με την αιτιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας και της εξέλιξης της νόσου. Έδειξαν ότι ο συνδυασμός πολλών συγκεκριμένων δραστικών συστατικών, συμπεριλαμβα-νομένου ενός μείγματος EPA, βιταμίνης Α, γ-τοκοφερόλης και άλλων συγκεκριμένων δραστικών μορίων σε ένα σταθερό σκεύασμα, μείωσε σημαντικά τα ετήσια ποσοστά υποτροπής και τον κίνδυνο παρατεταμένης εξέλιξης της αναπηρίας χωρίς να αναφερθούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (39)».

Μελέτες των Shinto, L. και συνεργατών και  Torkildsen, O. και συνεργατών έδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Σύμφωνα με τους Elzbieta Dorota Miller  αξιολογώντας τα αποτελέσματα αυτά δηλώνουν ότι, «Σημαντικοί περιορισμοί στις κλινικές μελέτες (σχετικά με τον αριθμό των συμμετεχόντων ασθενών, ποικίλη πορεία της νόσου, και ακόμη και χρησιμοποιώντας τις κάψουλες αραβοσιτελαίου ως πρότυπο εικονικό φάρμακο που περιέχουν λινελαϊκό και ελαϊκό οξύ με πιθανές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες) δεν επιτρέπουν την απόρριψη της σημασίας των ωμέγα-3 λιπαρών οξέων στη σκλήρυνση κατά πλάκας, αλλά σίγουρα δείχνουν την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα(1, 40, 41).

Τα Φλαβονοειδή και ο ρόλος τους στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Τα φλαβονοειδή, επίσης γνωστά ως βιοφλαβονοειδή, είναι πολύχρωμες πολυφαινόλες με αντιοξειδωτικές ιδιότητες που βρίσκονται στα φυτά, και κατηγοριοποιούνται με βάση τη χημική τους δομή σε φλαβονόλες, φλαβονές, φλαβανόνες, ισοφλαβόνες, κατεχίνες, ανθοκυανιδίνης και χαλκόνους.

Μελέτες των ερευνητών Karak, P., Zhang, S. και συνεργατών, Spagnuolo, C. και συνεργατών, Banjarnahor, S.D.S. και συνεργατών, Wu, D. και Aktas, O. και συνεργατών καταγράφουν ότι, «Τα φλαβονοειδή, όπως η κερσετίνη, η λουτεΐνη, η εσπερετίνη, το λυκοπένειο, η σουλφοραφάνη κ.α. ή τα εμπλουτισμένα εκχυλίσματα τους, μπορούν να μειώσουν την έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-1, IL-6 και TNF-α(42-47)».

Η Ρεσβερατρόλη και ο ρόλος της στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Η ρεσβερατρόλη (trans-3,5,4′-trihydroxystilbene) είναι μια φυσική πολυφαινολική ένωση που βρίσκεται σε περισσότερα από 70 είδη φυτών όπως κόκκινα σταφύλια, βακκίνιο, και φιστίκια. Η Ρεσβερατρόλη έχει μελετηθεί ευρέως σε μελέτες όπως των  Pandey, K.B. και συνεργατών, Brito, P. και συνεργατών, Borra, M.T. και συνεργατών, de la Lastra, C.A. και συνεργατών και Shindler, K.S. και συνεργατών και περιγράφεται ότι, «η ρεσβερατρόλη παρουσιάζει μια σειρά από δράσεις, συμπεριλαμβανομένων της νευροπροστασίας, αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές, και αντιγηραντικές ιδιότητες (48-52).

Σύμφωνα με την μελέτη των Singh, N.P.Ο και συνεργατών για την εξακρίβωση του πιθανού μηχανισμού δράσης της ρεσβερατρόλης, καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι, «Με την χορήγηση ρεσβερατρόλης σε ζωικό μοντέλο παρατηρήθηκε μείωση των κλινικών συμπτωμάτων και των φλεγμονωδών αντιδράσεων. Αυτό οφειλόταν κυρίως στην πρόκληση απόπτωσης σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα στο νωτιαίο μυελό και στη μείωση των προφλεγμονωδών μεσολαβητών(53)».

Σύμφωνα με τους Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες, «Αυτές οι μελέτες δείχνουν την πιθανότητα χρήσης ρεσβερατρόλης σε φλεγμονώδη και αυτοάνοσα νοσήματα (1)».

Οι β-Γλυκάνες και ο ρόλος της στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Μελέτη των Sofi S.A. και συνεργατών προσδιορίζει τι είναι οι -β-γλυκάνες και που βρίσκονται. Σύμφωνα με αυτή την μελέτη, «H β-γλυκάνη είναι ένας φυσικά διαθέσιμος πολυσακχαρίτης που βρίσκεται στο πίτουρο των σιταριών και δημητριακών. Η περιεκτικότητα σε β-γλυκάνες  είναι περίπου 7% σε κριθάρι, 5% στη βρώμη, 2% στη σίκαλη και λιγότερο από 1% στο σιτάρι. Βρίσκεται επίσης στο κυτταρικό τοίχωμα της ζύμης της αρτοποιίας, καθώς και ορισμένους τύπους μυκήτων(54).

Σύμφωνα με τις μελέτες των Chen, J. και συνεργατών, Grünebach, F. και συνεργατών, Lebron, F. και συνεργατών, Assanasen, C. και συνεργατών, Rondanelli, M. και συνεργατών, Salim, H.A. και συνεργατών και Kogan, G. και συνεργατών, «Η β-1,3 γλυκάνη ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό επιτυγχάνεται ενισχύοντας την ικανότητα των μακροφάγων, των ουδετερόφιλων και των φυσικών κύτταρων δολοφόνων να ανταποκριθούν στην καταπολέμηση ενός ευρέος φάσματος εισβολέων.

Οι κυτταρικές αποκρίσεις που προκαλούνται από το β-γλυκάνη εξαρτώνται από συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις με διάφορους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων (PRRs) του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως υποδοχείς SRs, LacCer, το συμπλήρωμα του υποδοχέα 3 (CR3; CD11b/CD18) και dectin-1. Οι βιολογικοί μηχανισμοί που μπορούν να προκύψουν από αυτές τις αλληλεπιδράσεις και δράση στην ανοσολογική απάντηση ακόμη ερευνώνται(55-61).

Οι Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες καταλήγουν ότι, «Ωστόσο, δεν έχει μελετηθεί ποτέ όσον αφορά ο αντίκτυπος της χορήγησης β-γλυκάνης στην ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης και της σκλήρυνσης κατά πλάκας, στις οποίες η συμβολή του ανοσοποιητικού συστήματος διαδραματίζει καίριο ρόλο. Επί του παρόντος, υπάρχουν μόνο αναφορές από διαδικτυακούς τόπους, αλλά όχι επιδημιολογική μελέτη που να περιγράφει σχετικά με την πορεία της νόσου και τους πιθανούς μοριακούς μηχανισμούς(1)».

Ποιο είναι το συμπέρασμα των μελετών ανασκόπησης;

Οι συντάκτες αυτής της μελέτης ανασκόπησης Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες καταλήγουν ότι, «Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές ορισμένων από τις βιοδραστικές ενώσεις που περιγράφονται  παραπάνω, φαίνεται να έχουν επίδραση στην σκλήρυνση κατά πλάκας, όπως η βιταμίνη D3, τα ωμέγα-3 PUFAs, η κουρκουμίνη, η ρεσβερατρόλη και άλλες πολυφαινολικές ενώσεις αλλά και η συμπλήρωση με πολυβιταμίνη του συμπλέγματος Β [63]. 

Οπωσδήποτε, απαιτείται περαιτέρω έρευνα προκειμένου να κατανοηθούν οι πιθανές προστατευτικές δράσεις που ασκούνται από τα αντιοξειδωτικά στην νευροεκφύλιση στην σκλήρυνση κατά πλάκας.

Τέτοιες μελέτες δεν θα οδηγήσουν μόνο στη βελτίωση της κατανόησης των μηχανισμών της νόσου, αλλά μπορούν επίσης να βοηθήσουν στην εφαρμογή της κατάλληλης συμβουλής και στη θέσπιση νέων στόχων για καινοτόμες θεραπείες που παρέχουν ακόμα μεγαλύτερα θεραπευτικά οφέλη για τους ασθενείς που πάσχουν από σκλήρυνση κατά πλάκας».

Ποιος είναι ο Προστατευτικός Ρόλος των Βιταμινών της σειράς Β στην οξείδωση και κατ’ επέκταση στην φλεγμονή;

Οι συντάκτες της μελέτης Meinrad Lindschinger, και συνεργάτες [62], με τίτλο: «Μια τυχαιοποιημένη πιλοτική δοκιμή για την αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας των φυσικών έναντι συνθετικών συμπλέγματα βιταμίνης Β σε υγιείς ανθρώπους και οι επιπτώσεις τους στην ομοκυστεΐνη, το οξειδωτικό στρες, και τα αντιοξειδωτικά επίπεδα», οι συντάκτες περιγράφουν: «Η μελέτη αυτή στοχεύει στη σύγκριση της φυσικής έναντι της συνθετικής βιταμίνης Β σε υγιή άτομα, σε σχέση με τη βιοδιαθεσιμότητα κάθε συστατικού, καθώς και τις επιπτώσεις τους στην ομοκυστεΐνη και το οξειδωτικό στρες.

Ένα πλήρες φάσμα βιταμινών Β είναι απαραίτητo, επειδή ακόμη και στις ανεπτυγμένες χώρες, μεγάλα τμήματα του πληθυσμού, όπως οι ηλικιωμένοι, έχουν διατροφικές ελλείψεις των βιταμινών Β.

Στη μελέτη μας, η ομοκυστεΐνη μειώθηκε στην ομάδα που πήρε το φυσικό σύμπλεγμα βιταμινών Β, πιθανώς λόγω του εύρους της διασποράς στην ομάδα που λαμβάνει συνθετικές βιταμίνες Β στην αρχή της μελέτης.

Αυτό είναι αξιοσημείωτο σε σχέση με τις συγκριτικά χαμηλές συγκεντρώσεις βιταμίνης Β σε σύγκριση με άλλες μελέτες. Το γεγονός και μόνο ότι οι συμμετέχοντες στην μελέτη ήταν υγιή άτομα θα πρέπει να συνεπάγεται επαρκή αντιοξειδωτική ικανότητα.

Παρατηρήσαμε στην πραγματικότητα ένα αυξημένο επίπεδο στον ορό Ολικής Αντιοξειδωτικής Ικανότητας(TAC) στο τέλος των συμπληρωμάτων (Τ5) στην περίπτωση του φυσικού συμπλέγματος βιταμινών Β και μια περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια μη λήψης.

Όταν δεν υπάρχει αναπλήρωση, π.χ., κατά τη διάρκεια της περιόδου έκπλυσης, το σύστημα επανέρχεται στη αρχική του εικόνα. Τα ενδογενή αντιοξειδωτικά αυξήθηκαν τόσο στον ημερήσιο κύκλο όσο και στη μακροπρόθεσμη περίοδο παρατήρησης.

Αυτή η επίδραση συσχετίστηκε με λιγότερο οξειδωτικό στρες, όπως αντανακλάται σε μια σημαντική μείωση των συνολικών υπεροξειδίων. Κατά συνέπεια, το σύμπλεγμα βιταμινών Β φαίνεται να είναι ένας βασικός παράγοντας στον κύκλο REDOX, εμποδίζοντας έτσι το οξειδωτικό στρες.

Η κύρια αδυναμία αυτής της πιλοτικής μελέτης ήταν ο αποκλεισμός του τμήματος διασταύρωσης λόγω των επιδράσεων στην πλειονότητα των βιοδεικτών. Αυτή η επίδραση υποτιμήθηκε δεδομένου ότι οι βιταμίνες Β είναι υδατοδιαλυτές και μεταβολίζονται γρήγορα, έτσι ώστε οποιαδήποτε περίσσεια απεκκρίνεται με τα ούρα.

Οι συντάκτες τις μελέτης αυτής καταλήγουν [62]:

Αυτή η κλινική διπλή-τυφλή πιλοτική μελέτη επικεντρώθηκε σε συστηματικές μεταβολές των επιπέδων βιταμίνης Β στον ορό σε υγιή άτομα σε απάντηση σε συμπληρώματα βιταμίνης Β (φυσικές βιταμίνες έναντι συνθετικών μορφών), στην περιοχή περίπου 2,5 φορές πάνω από τη συνιστώμενη ημερήσια δόση.

Όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα, και οι δύο ομάδες παρουσίασαν αξιοσημείωτη αύξηση στα επίπεδα ορού κάθε βιταμίνης Β στο τέλος των συμπληρωμάτων.

Η αύξηση των επιπέδων βιταμίνης Β στον ορό συσχετίστηκε με βελτιωμένη αντιοξειδωτική κατάσταση, με αύξηση και των δύο αντιοξειδωτικών συστημάτων  ενζυμικών  και μη ενζυμικών αντιοξειδωτικών, που σχετίζονται αντιστρόφως με τη μείωση του οξειδωτικού στρες (συμπεριλαμβανομένης της ομοκυστεΐνης)».

Η μελέτη των Talitha C. Ford, Luke A. Downey, Tamara Simpson, Grace McPhee, Chris Oliver, and Con Stough [63] με τίτλο: «Η επίδραση ενός συμπληρώματος πολυβιταμινών βιταμίνης Β υψηλής δόσης στη σχέση μεταξύ του μεταβολισμού του εγκεφάλου και των βιοδεικτών αίματος του οξειδωτικού στρες: Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου», περιγράφει: «Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που διερεύνησε την άμεση επίδραση των συμπληρωμάτων πολυβιταμίνης Β για 6 μήνες στον μεταβολίτη 1H-MRS (proton magnetic spectroscopy) και στους βιοδείκτες αίματος, και τις σχέσεις μεταξύ αυτών των βιοδεικτών, σε υγιείς ενήλικες.

Μετά την 6μηνη χορήγηση πολυβιταμίνης, παρατηρήθηκε η αναμενόμενη αύξηση της βιταμίνης Β6 και Β12 στο πλάσμα του αίματος, καθώς και μείωση των επιπέδων ομοκυστεΐνης στο πλάσμα του αίματος.

Οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη του εγκεφάλου 1H-MRS στο posterior cingulate cortex (PCC), μια περιοχή που συνδέεται σε μεγάλο βαθμό κατά μήκος του φλοιού και είναι ιδιαίτερα μεταβολικά ενεργή [64], δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από την παρέμβαση, αν και υπήρχαν προκαταρκτικά στοιχεία για αυξημένη συγκέντρωσηN-acetylaspartate (NAA), η οποία φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα βιταμίνης Β6 στο πλάσμα του αίματος.

Τα επίπεδα βιταμίνης Β6 μετά την παρέμβαση συσχετίστηκαν επίσης με αυξημένη χολίνη και κρεατίνη, ενώ η αυξημένη βιταμίνη Β12 συσχετίστηκε με αυξημένες συγκεντρώσεις κρεατίνης.

Μαζί, τα ευρήματα αυτά παρέχουν προκαταρκτικά στοιχεία για τη χρησιμότητα των συμπληρωμάτων βιταμίνης Β στη μείωση της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες, και στην επαγωγή των νευρικών μεταβολικών διεργασιών.

Οι μεταβολίτες του εγκεφάλου NAA, κρεατίνη, και χολίνη είναι δείκτες της κυτταρικής μεμβράνης, της ενέργειας, και του οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αν και η βιταμίνη Β6, η βιταμίνη Β12, και το φυλλικό οξύ μοιράζονται έναν ρόλο στη διατήρηση της καρδιαγγειακής, νευρικής, και ψυχολογικής υγείας [65, 66, 67] μέσω της ρύθμισης της ομοκυστεΐνης [68, 69, 70], αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι η αύξηση της βιταμίνης Β6 και της βιταμίνης Β12 στο πλάσμα οδήγησε τη μείωση στα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα σε αυτή τη μελέτη, δεδομένου ότι δεν υπήρξε σημαντική αλλαγή στα επίπεδα φυλλικού οξέος.

Η κατάλυση της ομοκυστεΐνης οδηγείται από ένζυμα που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Β6 και τη βιταμίνη Β12 (κυσταθειονίνη Β-συνθάση και συνθάση μεθειονίνης, αντίστοιχα) [68], γεγονός που υποδηλώνει ότι η συμπλήρωση με πολυβιταμίνης Β μπορεί να προωθήσει τη διάσπαση της ομοκυστεΐνης σε μεγαλύτερο βαθμό από το φυλλικό οξύ.

Η σχέση μεταξύ του αίματος και του εγκεφάλου στις μεταβολικές διεργασίες ερευνήθηκε με τον 1H-MRS, όπως οι μεταβολίτες του εγκεφάλου NAA, κρεατίνη, και χολίνη είναι δείκτες της κυτταρικής μεμβράνης, της ενέργειας, και του οξειδωτικού μεταβολισμού, τα οποία περιλαμβάνουν τους βιοδείκτες του αίματος ομοκυστεΐνη, βιταμίνη Β6, βιταμίνη Β12, και φυλλικό οξύ [71, 72].

Παρά αυτή τη γνωστή αλληλεπίδραση, λίγες μελέτες έχουν ερευνήσει επίσημα τη σχέση μεταξύ του εγκεφάλου και των βιοδεικτών αίματος του μεταβολισμού. Τα δεδομένα αυτά κατέδειξαν ότι, όπως αναμενόταν, οι αυξήσεις της βιταμίνης Β6 στο πλάσμα συσχετίστηκαν με αυξήσεις στον εγκέφαλο του NAA, της κρεατίνης, και της χολίνης στο PCC, μια περιοχή που είναι ιδιαίτερα συνδεδεμένη σε όλο τον φλοιό και είναι εξαιρετικά μεταβολικά ενεργή [64].

Επιπλέον, υπήρχαν προκαταρκτικά στοιχεία για αύξηση των συγκεντρώσεων PCC NAA μετά το 6μηνο και την χορήγηση του συμπληρώματος.

Το NΑΑ εμπλέκεται στον οξειδωτικό μεταβολισμό και στην μυελίνωση, και οι ΝΑΑ ποσοτικοποιημένες συγκεντρώσεις με τη χρήση 1H-MRS πιστεύεται ότι χαρακτηρίζουν νευρική πυκνότητα και βιωσιμότητα [72, 73, 74].

Αυτό αποδεικνύεται περαιτέρω από τη μειωμένη συγκέντρωση του NAA μετά από νευρολογική βλάβη, η οποία υποδηλώνει απομυελίνωση και μειωμένο μεταβολισμό και έχει εμπλακεί σε γνωστικά ελλείμματα και παθολογία [72].

Δεν υπήρχε, ωστόσο, καμία σχέση μεταξύ της βιταμίνης Β12 ή των συγκεντρώσεων φυλλικού οξέος και του NAA, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μεταβολική οδός που είναι υπεύθυνη για την καταλυτική ομοκυστεΐνη στην κυστεΐνη, στην οποία η βιταμίνη Β6 είναι συν-παράγοντας [75], μπορεί να συνδέεται στενότερα με τις συγκεντρώσεις NAA.

Ομοίως, οι συγκεντρώσεις χολίνης συσχετίστηκαν με αυξημένα επίπεδα βιταμίνης Β6 μόνο, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο κύκλος εργασιών της κυτταρικής μεμβράνης (κυτταρική ανάπτυξη, πολλαπλασιασμός, και διάσπαση) μπορεί να σχετίζεται πιο άμεσα με την αφαίρεση της ομοκυστεΐνης εντελώς, και όχι το ρυθμιστικό κύκλο απομεθυλίωσης-επαναμεθυλίωσης που εξαρτάται από τη βιταμίνη Β12 και φυλλικό οξύ.

Έτσι, το 1H-MRS μπορεί να είναι ένα πολύτιμο εργαλείο με το οποίο να ποσοτικοποιούνται οι δείκτες της διάσπασης της ομοκυστεΐνης, του οξειδωτικού μεταβολισμού και του κύκλου εργασιών της κυτταρικής μεμβράνης σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι εξειδικευμένες για την εξυπηρέτηση συγκεκριμένων λειτουργιών, παρέχοντας πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το ρόλο του περιφερειακού οξειδωτικού μεταβολισμού και του κύκλου εργασιών των κυτταρικών μεμβρανών τόσο σε υγιείς όσο και σε νοσούντες πληθυσμούς.

Τέλος, τα υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης Β6 και Β12 στο πλάσμα σχετίζονταν με αυξημένες συγκεντρώσεις κρεατίνης στο PCC, το οποίο προβλεπόταν δεδομένου ότι η 1Η-MRS-ποσοτικοποιημένη κρεατίνη σηματοδοτεί το μεταβολισμό της κυτταρικής ενέργειας, την αποθήκευση της ενέργειας και την φλοιώδη ομοιόσταση μέσω του κρίσιμου ρόλου της στην τριφωσφορική αδενοσίνη και τη μεταφορά της διφωσφορικής αδενοσίνης [73, 76].

Η βιταμίνη Β6 και Β12 εμπλέκονται στο μεταβολισμό της. Μαζί, επομένως, αυτές οι βιταμίνες είναι απαραίτητες για τη ρύθμιση του οξειδωτικού μεταβολισμού και, συνεπώς, την προστασία από το οξειδωτικό στρες [69, 70].

Η διαπίστωση των αυξημένων επιπέδων βιταμίνης Β6 και Β12 με υψηλότερες συγκεντρώσεις κρεατίνης υποδηλώνει ότι η συμπλήρωση συμβάλλει στην αύξηση του κυτταρικού μεταβολισμού στο PCC, και ότι η κρεατίνη ποσοτικοποιημένη με 1H-MRS μπορεί να είναι ένας βιώσιμος δείκτης και για τις δύο πτυχές του μεταβολισμού της ομοκυστεΐνης.

Μερικοί περιορισμοί αυτής της μελέτης απαιτούν αναφορά. Πρώτον, το μικρό μέγεθος του δείγματος. Επομένως, τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνευθούν ως προκαταρκτικά συμπεράσματα που δικαιολογούν περαιτέρω έρευνα με μεγαλύτερο δείγμα.

Δεύτερον, το χρονικό πλαίσιο παρέμβασης των 6 μηνών μπορεί να ήταν πολύ σύντομο για σημαντικές αλλαγές στους νευρικούς βιοχημικούς δείκτες του μεταβολισμού να εμφανιστούν σε ένα υγιές δείγμα, περιορίζοντας έτσι την ικανότητα ανίχνευσης αλλαγών του μεταβολίτη που σχετίζεται με την παρέμβαση.

Τρίτον, αυτή η μελέτη επικεντρώθηκε ειδικά στην αποτελεσματικότητα της υψηλής βιταμίνης Β σε πολυβιταμίνη και σε δείκτες αίματος του οξειδωτικού στρες. Ωστόσο, θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι πρόσθετες αλλαγές συγκέντρωσης βιταμίνης αίματος λόγω του συμπληρώματος (π.χ., Β1, Β5, Β7) μπορεί να έχουν μετριάσει μερικά από τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης. Επιπλέον, το συμπλήρωμα περιείχε μια σειρά από πρόσθετες βιταμίνες και μέταλλα που μπορεί να έχουν επηρεάσει τη σχέση μεταξύ του αίματος και τους δείκτες του εγκεφάλου.

Παρ ‘όλα αυτά, ως προκαταρκτική μελέτη που ερευνά τη σχέση μεταξύ PCC νευρικών και βιοδεικτών αίματος, και η επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνης Β σε αυτή τη σχέση, τα ευρήματα της τρέχουσας μελέτης παρέμβασης παρέχουν σημαντική εικόνα για τη χρησιμότητα των διαφόρων τρόπων για τη διερεύνηση της υγείας του σώματος και του εγκεφάλου.

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν [63]:

«Αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη που διερεύνησε την αποτελεσματικότητα των συμπληρωμάτων πολυβιταμίνης Β υψηλής δόσης στη διαμόρφωση της σχέσης μεταξύ των νευρικών και βιοδεικτών αίματος του οξειδωτικού στρες.

Στην μελέτη αυτή αποδείχθηκε ότι μειώνει τους δείκτες του αίματος για το οξειδωτικό στρες (ομοκυστεΐνη) και επίσης ότι συντελεί στην αύξηση των δεικτών του εγκεφάλου για τον μεταβολισμό και μυελίνωσης, αλλά όχι την ενέργεια ή το μεταβολισμό της κυτταρικής μεμβράνης.

Τα αυξανόμενα επίπεδα βιταμινών υψηλής δόσης Β στο αίμα συσχετίστηκαν επίσης με αυξημένο νευρικό μεταβολισμό. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι υψηλής δόσης της ομάδα  Β με συμπληρώματα βιταμινών μπορεί να είναι αποτελεσματική στη μείωση του οξειδωτικού στρες και φλεγμονή μέσω της αύξησης του μεταβολισμού, και μπορεί να επάγει την μυελίνωση (παραγωγή μυελίνης), τον κυτταρικό μεταβολισμό, και την αποθήκευση ενέργειας.

Μαζί, τα ευρήματα αυτά τονίζουν τη σημασία των βιταμινών της ομάδας Β στη διατήρηση της υγείας του εγκεφάλου σε υγιείς ενήλικες και μπορεί να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην πρόληψη και την ανακούφιση των ασθενειών και της αναπηρίας».

Ποια είναι τα Τελευταία Στοιχεία για την Χρήση των Βιταμινών Β  στην Σκλήρυνση κατά πλάκας;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Matin Khosravi-Largani, και συνεργάτες [135], με τίτλο: «Μια ανασκόπηση σχετικά με τους πιθανούς ρόλους των βιταμινών στη συχνότητα εμφάνισης, εξέλιξης, και στην βελτίωση της σκλήρυνσης κατά πλάκας», αναλύοντας τις μελέτες των Weinstein S.J., και συνεργατών … Costantini A., και συνεργατών [136-167], περιγράφουν:

Βιταμίνη Β9 και Β12

Φυλλικό οξύ (βιταμίνη Β9) και κοβαλαμίνη (βιταμίνη Β12) είναι γνωστά ως δύο βασικά μικροθρεπτικά συστατικά σε άτομα. Αυτές οι δύο βιταμίνες θεωρούνται ως σημαντικοί παράγοντες στις αντιδράσεις μεθυλίωσης που τις καθιστά ζωτικής σημασίας για τη σύνθεση και την επισκευή DNA, το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων και μερικών αμινοξέων, και επίσης τη φυσιολογική λειτουργία του νευρικού συστήματος [136].

Αυτές οι δύο βιταμίνες είναι επίσης σημαντικές ως συμπαράγοντες για το μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης με την μεθειονίνη.

Ανεπάρκεια της κοβαλαμίνης και του φυλλικού οξέος είναι μία από τις πιο συχνά ορατές ελλείψεις σε ασθενείς που πάσχουν από σκλήρυνση κατά πλάκας και στις περισσότερες περιπτώσεις, παρατηρούνται υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης.

Η ομοκυστεΐνη είναι μια νευροτοξική ουσία που οι κυτταρικές μελέτες [137], [1], [138] καθώς και επιδημιολογικές μελέτες [139], [140] υποδεικνύουν ότι μπορεί να είναι επιβλαβής για το ΚΝΣ ως φλεγμονώδης και νευροεκφυλιστικός παράγοντας.

Το φυλλικό οξύ και η κοβαλαμίνη είναι γνωστά ως σημαντικοί συμπαράγοντες για την πρόσληψη ομοκυστεΐνης [141].

Τα στοιχεία δείχνουν ότι τα επίπεδα κοβαλαμίνης και φυλλικού οξέος στον ορό μειώνονται σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα MS σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης παρατηρούνται επίσης σε αυτούς τους ασθενείς [142].

Μια άλλη μελέτη έχει επίσης δείξει ότι ορισμένοι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας πάσχουν επίσης από μεγαλοβλαστική αναιμία ή μακροκυττάρωση ως ένδειξη ανεπάρκειας Β12 [143].

Υπάρχουν επίσης και άλλες μελέτες, οι οποίες έχουν αναφέρει ήπια μακροκυττάρωση ή οριακή χαμηλή συγκέντρωση στον ορό Β12 σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας [144], [145] και άλλες έχουν αναφέρει υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης στον ορό ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας [146], [147].

Μια μετά-ανάλυση [148] υποστηρίζει επίσης αυτές τις παρατηρήσεις και ισχυρίζεται ότι το Β12 και το φυλλικό οξύ βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και το επίπεδο ομοκυστεΐνης είναι υψηλότερο από τους υγιείς ανθρώπους.

B12 είναι επίσης ένας σημαντικός συμπαράγοντας στο σχηματισμό της μυελίνης [149]. Ενσωματώνεται επίσης στη διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος με το να έχει ρόλο στη διαμόρφωση των κυτοκινών στην TNF-γάμμα δραστηριότητα, έτσι ώστε η ανεπάρκεια κοβαλαμίνης να μπορεί να επιδεινώσει τις φλεγμονές που μπορεί να βρει κανείς στη σκλήρυνση κατά πλάκας [150].

Αντίθετα, ορισμένες μελέτες δεν ανέφεραν συσχέτιση μεταξύ φυλλικού οξέος ή κοβαλαμίνης και MS [151], αλλά ορισμένες ανέφεραν ότι, παρά το φυσιολογικό επίπεδο ορού Β12 σε αυτές τις περιπτώσεις, ότι η ακόρεστη ικανότητα δέσμευσης B12 ήταν υψηλότερη που μπορεί να θεωρηθεί ως ένδειξη για τη ζήτηση του σώματος [152].

Έχουν επίσης αναφερθεί πολλαπλές θεραπείες με κοβαλαμίνη και φυλλικό οξύ με βελτιώσεις στις βαθμολογίες EDSS ή μείωση του κινδύνου υποτροπής [151], [153].

Βιταμίνη Β6

Η βιταμίνη Β6 και η δραστική της μορφή, pyridoxal 5′-phosphate (PLP) διαδραματίζουν βασικούς ρόλους στο μεταβολισμό των αμινοξέων, σάκχαρα, και τα λιπίδια.

Επίσης στις σημαντικές λειτουργίες της πρέπει να αναφερθούν, η συμμετοχή της στη σύνθεση νευροδιαβιβαστών, στην έκφραση γονιδίων, ή στην δια-αμινοποίηση [154].

Λίγες μελέτες βρέθηκαν σχετικά με τη συσχέτιση της βιταμίνης Β6 και της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει μειωμένα επίπεδα ορού της Β6 σε ασθενείς με MS σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ άλλες έχουν αναφέρει ότι το επίπεδο του ορού της Β6 ήταν φυσιολογικό σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας ή υψηλότερο από την ομάδα ελέγχου σε ορισμένες περιπτώσεις [155].

Ωστόσο, η B6 φαίνεται να παίζει σημαντικούς ρόλους στη σύνθεση της σφιγγομυελίνης, όπως και της μυελίνης [156].

Η B6 είναι ένας από τους συμπαράγοντες στην πρόσληψη ομοκυστεΐνης που έχει νευροτοξικούς και νευροφλεγμονώδεις ρόλους, όπως αναφέρθηκε παραπάνω [155].

Ωστόσο, καθώς το Β6 δεν είναι ο κύριος συμπαράγοντας σε σύγκριση με την Β9 και την Β12, και μια μελέτη δεν ανέφερε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της Β6 και του επιπέδου της ομοκυστεΐνης του ορού [157], η πρόσληψη ομοκυστεΐνης από την οδό που εξαρτάται από το Β6 οδηγεί σε κυστεΐνη η οποία είναι αμινοξύ που έχει ρόλο στο σχηματισμό μυελίνης.

Προτείνεται ότι το μονοξείδιο του αζώτου παράγει υπεροξινιτρικό που είναι μια εξαιρετικά ενεργή ρίζα και η κατανάλωση βιταμίνης Β6 καθημερινά κατά τη διάρκεια της εφηβείας μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο της βλάβης της μυελίνης [158].

Βιταμίνη Β3

Η βιταμίνη Β3 επίσης γνωστή ως νικοτινικό οξύ ή νιασίνη είναι ένα άλλο υδατοδιαλυτό μικροθρεπτικό συστατικό, το οποίο παίζει βασικούς ρόλους ως nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) και nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP), Και τα δύο είναι ιδιαίτερα σημαντικά συνένζυμα στις διαδικασίες μεταφοράς υδρογόνου στην παραγωγή κυτταρικής ενέργειας με την μορφή του ATP στον κύκλο του Krebs.

Έρευνες έχουν δείξει το ρόλο της ανεπάρκειας νιασίνης στις καρδιαγγειακές παθήσεις [159] καθώς και στις δραστικές μορφές της, NAD και NADP, ρόλους σε νευρικούς μηχανισμούς καθώς και στον όπως μεταβολισμό των λιπιδίων ή η επιδιόρθωση του DNA [160].

Λίγες μελέτες είναι αφιερωμένες για να καθορίσουν τη σημασία του νικοτινικού οξέος και στην σκλήρυνση κατά πλάκας. Offermans και Schwaninger έχουν αναφέρει ότι τα σώματα κετόνης, διμεθυλο φουμαρικό (DMF), και το νικοτινικό οξύ που περιλαμβάνουν τους υποδοχείς του υδροξυκαρβοξυλικού οξέος 2, μπορούν να μειώσει τη φλεγμονή στο νευρικό σύστημα [161, 162].

Η θεραπεία ασθενών με κυτταροφλαβίνη, ένας συνδυασμός νικοτιναμιδίου και ριβοφλαβίνης (βιταμίνη Β2), αναφέρεται ότι προκαλεί βελτίωση στη βαθμολογία EDSS, η οποία μπορεί να είναι μια άλλη απόδειξη για την σημασία της βιταμίνης Β3 για κλινικούς σκοπούς [163].

Βιταμίνη Β1

Η βιταμίνη Β1 δεν θεωρείται τόσο σημαντική όσο άλλες βιταμίνες σε ότι αφορά την παθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Αλλά υπάρχουν μελέτες που υποδεικνύουν ότι η θειαμίνη έχει σημαντικούς ρόλους στο νευρικό σύστημα [164], [165].

Η ανεπάρκεια θειαμίνης προκαλεί αυξημένη έκφραση του παράγοντα C-C chemokine ligand 2 (CCL2) στο νωτιαίο μυελό και τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων στο μοντέλο ποντικών, το οποίο επιδεινώνει τα συμπτώματα [166].

Κλινική μελέτη αναφέρει επίσης ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας στους οποίους χορηγήθηκε η θειαμίνη, παρουσίασαν βελτίωση στην κόπωση τους, η οποία μπορεί να οφείλεται στο ρόλο Β1 στην οξειδωτική φωσφορυλίωση στα μιτοχόνδρια [167].

Ακόμη περισσότερο μια πρόσφατη πιλοτική μελέτη που έλαβε χώρα από τους Fabiana Mallone και συνεργάτες [176], κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η χρήση συμπληρωμάτων βιταμινών Β1, Β6 και Β12, οδήγησε αποτελεσματικά στη βελτίωση των παραμέτρων της οπτικής λειτουργίας σε ασθενείς με MSπου σχετίζονται με οπτική επίμονη αναπηρία.

Ωστόσο, υπάρχουν λίγες μελέτες σε αυτόν τον τομέα για να μπορεί να εξαχθεί ένα ισχυρό συμπέρασμα αν θειαμίνη είναι πολύτιμη για τους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας ή όχι.

Βιοτίνη

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Wolfgang Marxa [104] με τίτλο: «Η επίδραση των αναδυόμενων nutraceutical παρεμβάσεων και τα κλινικά και βιολογικά αποτελέσματα στη σκλήρυνση κατά πλάκας: Μια συστηματική ανασκόπηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Lassmann, H., … Kouchaki, E., και συνεργατών [105-127] περιγράφουν: «Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές από την ίδια ερευνητική ομάδα διερεύνησαν τη χρήση ενός σκευάσματος βιοτίνης (MD1003) [120].

Η πρώτη δοκιμή (n=154) ήταν μια 12μηνη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή με επακόλουθη ανοικτή 12μηνη φάση παράτασης [120]. Αυτή η δοκιμή ανέφερε σημαντική βελτίωση στο αρχικό αποτέλεσμα, αντιστροφή της αναπηρίας (οριζόμενη ως μείωση EDSS κατά ⩾1 μονάδα,  ⩾0,5 για το EDSS 6–7, ή  ⩾μείωση κατά 20% του χρόνου περπατήματος 25 βημάτων, σε σύγκριση με την αρχική τιμή, p=0,005).

Το ποσοστό των ασθενών με εξέλιξη EDSS κατά τη διάρκεια της τυφλής φάσης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό στα σκέλη της δοκιμής (p=0,07). Ωστόσο, υπήρξε σημαντική βελτίωση κατά τη διάρκεια της επόμενης ανοικτής φάσης στην ομάδα που έλαβε αρχικά την παρέμβαση σε σύγκριση με εκείνες που έλαβαν αρχικά το εικονικό φάρμακο (p=0,005).

Μια μετά hoc ανάλυση έδειξε ότι υπήρχε σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός ασθενών στην ομάδα θεραπείας που είχαν >20% βελτίωση στους χρόνους βαδίσματος κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της τυφλής φάσης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,03).

Η ομάδα παρέμβασης είχε επίσης σημαντικά καλύτερες βαθμολογίες clinician- assessed Clinical Global Impression Scale scores (p < 0,001) και βαθμολογίες Clinical Global Impression Scale που αξιολογήθηκαν (p=0,009) τον μήνα 12 σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η δεύτερη δοκιμή (n=93) ήταν επίσης μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή με μια ανοικτή φάση επέκτασης. Ωστόσο, κάθε φάση έτρεξε για 6 μήνες αντί για 12 [121]. Αυτή η δοκιμή δεν ανέφερε σημαντική διαφορά στα μέτρα της οπτικής οξύτητας, της ποιότητας ζωής κ.λπ. Το EDSS δεν αξιολογήθηκε ως αποτέλεσμα μελέτης σε αυτή τη δοκιμή.

Ποια είναι τα Τελευταία Στοιχεία για την Χρήση Nutraceuticals στην Σκλήρυνση κατά πλάκας;

Η μελέτη ανασκόπησης της παγκόσμιας βιβλιογραφίας από τους Andy Wai Kan Yeung και συνεργάτες [168] με τίτλο: «Ελεύθερες Ρίζες οξυγόνου (ROS) και ο αντίκτυπός τους στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες: ανάλυση του τοπίου της βιβλιογραφίας», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Παρά τις διαφορές στην παθογένεση και τα συμπτώματα, οι νευροεκφυλιστικές νόσοι (neurodegenerative diseases, NDs) μοιράζονται εν μέρει κοινά χαρακτηριστικά στα κυτταρικά γεγονότα.

Αυτά προκαλούνται από πολύπλοκες παθοφυσιολογικές διεργασίες που οδηγούν στον νευροεκφυλισμό σε διάφορα στάδια της νευροεκφυλιστικής αλληλουχίας γεγονότων, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες, νευροφλεγμονή/ νευροανοσογόνες διεργασίες, την διέγερση (ανώμαλη πρωτεϊνική δυναμική λόγω της ατυχούς αναδίπλωσης των πρωτεΐνών – misfolding), μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, και πρωτεολυτικό στρες.

Αν και η αιτιολογία των NDs εξακολουθεί να μην είναι πλήρως κατανοητή, έχει αναγνωριστεί ότι το οξειδωτικό στρες (OS)  σχετίζεται όχι μόνο με την κανονική διαδικασία γήρανσης, αλλά μπορεί επίσης να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη μιας ποικιλίας NDs, ειδικά Alzheimer (AD) και Parkinson (PD) [168].

Στο τρέχον έργο [168], αναλύουμε την επιστημονική βιβλιογραφία που επικεντρώθηκε στη σημασία των ROS (και συνεπώς του σχετικού λειτουργικού συστήματος) για των NDs. Αρχικά, μελετήσαμε τα δεδομένα όλων των εποχών δημοσίευσης και παραπομπής της βιβλιογραφίας, για να αποκαλύψουμε τους πιο παραγωγικούς συγγραφείς, ιδρύματα, χώρες/περιοχές και περιοδικά. Μέσα από μια ανάλυση λέξεων των τίτλων, περιλήψεων και λέξεων-κλειδιών των δημοσιεύσεων, αποκαλύψαμε τα δημοφιλή ερευνητικά θέματα.

Στη συνέχεια, αναλύσαμε τις χρονικές αλλαγές της βιβλιογραφίας με τη διεξαγωγή χωριστών αναλύσεων χρησιμοποιώντας τα σύνολα των δεδομένων από τις ακόλουθες χρονικές περιόδους: (i) τη δεκαετία του 1990 και πριν, (ii) τη δεκαετία του 2000, και (iii) τη δεκαετία του 2010, αντίστοιχα. Αναδυόμενα ερευνητικά θέματα στη δεκαετία του 2010 επισημάνθηκαν με τα δεδομένα στη χρήση λέξεων-κλειδιών τους.

Η έρευνα προσδιόρισε έγγραφα που ανέφεραν ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ή τα παράγωγά τους) και νευροεκφυλιστικές ασθένειες (NDs) στον τίτλο, περίληψη ή λέξεις-κλειδιά των αντίστοιχων δημοσιεύσεων.

Βρέθηκαν 22.885 δημοσιεύσεις από την έρευνα και στη συνέχεια αξιολογήθηκαν. Η πρώτη δημοσίευση με ευρετήριο εμφανίστηκε το 1984. Ανέφερε αυξημένο υπεροξείδιο της δισμουτάσης και μειωμένη γλουταθειόνη στα ερυθροκύτταρα των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας. Ο αριθμός των αθροιστικών δημοσιεύσεων ξεπέρασε τις 1.000 το 1997, τις 10.000 το 2010 και τις 20.000 το 2017, αντίστοιχα. Από το 2009, έχουν δημοσιευθεί τουλάχιστον 1.000 εργασίες ετησίως [168].

Η κουρκουμίνη, που είναι μία από τις ιδιαίτερα αναφερόμενες και αναφερόμενες χημικές ουσίες στη λογοτεχνία φυτοϊατρικής [190], αναφέρθηκε συχνότερα από τη βιβλιογραφία νευροεκφυλισμού των ROS στη δεκαετία του 2010.

Αρκετές αναθεωρήσεις έχουν συνοψίσει στοιχεία από in vitro και in vivo μελέτες που αποδεικνύουν τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης, όπως η μείωση του ROS και των προ-αποπτωτικών σημάτων, και η αντιστροφή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της εξάντλησης της γλουταθειόνης που προκαλείται από νευροτοξίνες [169, 170].

Πράγματι, μια πρόσφατη ανάλυση βιβλιογραφίας σχετικά με τις δημοσιεύσεις για την κουρκουμίνη προσδιόρισε επίσης την δράση της στην απόπτωση, το οξειδωτικό στρες, ως αντιοξειδωτικό, και στη νόσο Alzheimer ως την 2η, 4η, 11η, και 19η από τις πιο επαναλαμβανόμενες λέξεις-κλειδιά [171-173], δείχνοντας έτσι την πιθανή σημασία της κουρκουμίνης για την καταπολέμηση των ROS και τις νευροεκφυλιστικές νόσους (NDs).

Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της κουρκουμίνης σε NDs, μια πρόσφατη μετά-ανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μπορεί να μην είναι πολύ αποτελεσματική στη βελτίωση των συμπτωμάτων της Alzheimer´s disease. Ωστόσο, το συμπέρασμα βασίστηκε στα δεδομένα δύο μελετών με συνολικά 57 συμμετέχοντες μόνο [174].

Το αυξανόμενο ενδιαφέρον για την κουρκουμίνη κατά την τελευταία αναλυθεί χρονική περίοδο είναι σύμφωνο με την αυξανόμενη προσοχή της επιστημονικής κοινότητας στο σύνολό της σε αντιοξειδωτικά φυτοχημικά, ως πρόσφατη τάση που προκύπτει από την ανάλυση 299.602 δημοσιεύσεων που σχετίζονται με τα αντιοξειδωτικά [175].

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Wolfgang Marxa [104] με τίτλο: «Η επίδραση των αναδυόμενων nutraceutical παρεμβάσεων και τα κλινικά και βιολογικά αποτελέσματα στη σκλήρυνση κατά πλάκας: Μια συστηματική ανασκόπηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Lassmann, H., … Kouchaki, E., και συνεργατών [105-127] περιγράφουν: «Λόγω της σημαντικής επιβάρυνσης των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας και της ανάγκης να προσδιοριστούν αποτελεσματικές παρεμβάσεις για την πρόληψη ή τον περιορισμό της εξέλιξης της νόσου, έχουν δοκιμαστεί διάφορα nutraceutical.

Ως παρεμβάσεις στοχεύουν σε συγκεκριμένες οδούς που εμπλέκονται στην παθολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (όπως φλεγμονή, οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία) [105] (Lassmann, 2013) και έχουν δοκιμαστεί για την αποτελεσματικότητά τους ως βοηθητικές θεραπείες στη σκλήρυνση κατά πλάκας.

Οι πιο καλά εξερευνημένες nutraceutical παρεμβάσεις είναι τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα και η βιταμίνη D, τα οποία έχουν καλυφθεί σε προηγούμενες συστηματικές αναθεωρήσεις και μετα-αναλύσεις [106, 107, 108, 109].

Εμφανίζονται κλινικές δοκιμές που έχουν ερευνήσει άλλες nutraceutical παρεμβάσεις και η χρήση τέτοιων nutraceuticals παρουσιάζει σημαντικό ενδιαφέρον για τους ασθενείς [110, 111].

Για παράδειγμα, οι ερωτήσεις που σχετίζονται με τη βιταμίνη ή τα διαιτητικά συμπληρώματα ήταν οι τρίτες πιο συχνές σε μια πρόσφατη ανάλυση των όρων που χρησιμοποιούνται από τα μέσα κοινωνικής δικτύωσης, τους ιστότοπους και τα τηλεφωνικά κέντρα που σχετίζονται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας και τα οποία διεξάγονται από την Εθνική Εταιρεία Σκλήρυνσης κατά Πλάκας [110].

Με την ανάγκη ενημέρωσης τόσο του κλινικού ενδιαφέροντος όσο και των ερευνητικών οδηγιών, στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των αναδυόμενων nutraceutical παρεμβάσεων για κλινικά και βιολογικά αποτελέσματα σε άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας.

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για τις Συστηματικές Αναθεωρήσεις και Τις Μετα-Αναλύσεις (PRISMA) [112] και όπως καταχωρήθηκαν στο PROSPERO (CRD4201811736), οι σχετικές μελέτες ανακτήθηκαν από την PubMed, την Embase και τη Βιβλιοθήκη Cochrane για άρθρα που δημοσιεύθηκαν από την έναρξη του περιοδικού μέχρι τον Αύγουστο του 2018. Ο μελετητής Google και η βάση δεδομένων φυσικών σκετασμάτων ερευνήθηκαν επίσης. Χρησιμοποιήθηκαν όροι αναζήτησης που σχετίζονται με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα nutraceuticals (π.χ. καρνιτίνη, άλφα λιποϊκό οξύ) και σκλήρυνση κατά πλάκας.

Για να συμπεριληφθούν στην παρούσα ανασκόπηση, οι μελέτες που απαιτούνται για την εκπλήρωση καθενός από τα ακόλουθα κριτήρια επιλεξιμότητας: χρησιμοποίησαν ένα τυχαιοποιημένο, παράλληλο ή διασταυρούμενο σχεδιασμό της μελέτης δοκιμής· διερεύνησε ένα nutraceutical ως αυτόνομη παρέμβαση είτε ως συμπλήρωμα στο τυποποιημένο φάρμακο είτε ως μονοθεραπεία; προσλαμβάνονται μόνο συμμετέχοντες με σκλήρυνση κατά πλάκας· μετρούσαν οποιοδήποτε βιολογικό ή κλινικό αποτέλεσμα που σχετίζεται με την παθολογία ή τα συμπτώματα της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Εξαιρέθηκαν παρεμβάσεις που διερεύνησαν τα nutraceuticals σε συνδυασμό με άλλες ιατρικές παρεμβάσεις ή παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής (π.χ. δίαιτα ή άσκηση). Μελέτες που διερεύνησαν τη βιταμίνη D ή τα ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα εξαιρέθηκαν λόγω της εκτεταμένης συστηματικής βιβλιογραφίας ανασκόπησης που έχει ήδη δημοσιευθεί σε αυτές τις παρεμβάσεις [106, 107].

Άλφα λιποϊκό οξύ

Έξι μελέτες διερεύνησαν τη χρήση άλφα λιποϊκού οξέος [113, 114, 115, 116, 117, 118]. Όλες οι μελέτες χρησιμοποίησαν μια δόση, με μία μόνο δοκιμή να περιλαμβάνει ένα πρόσθετο βραχίονα που έλαβε 2 δόσεις ανά ημέρα.

Yadav et al. [118]: Σε μια δοκιμή 2 ετών, οι συμμετέχοντες (n=54) που έλαβαν άλφα λιποϊκό οξύ και είχαν σημαντικά χαμηλότερη ποσοστιαία στην μεταβολή του όγκου του εγκεφάλου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0,002), αλλά δεν υπήρξε καμία επίδραση στην ποιότητα ζωής (χρησιμοποιώντας το RAND 36-Item Short Form Health Survey), στην κινητικότητα, την  γνωστική λειτουργία (χρησιμοποιώντας το single digit modality test), ή EDSS (Expanded Disability Status Scale, 2017) [117]. Σε μία δοκιμή διάρκειας 12 εβδομάδων (n=39) βρήκε με το άλφα λιποϊκό οξύ βελτιωμένη EDSS σε ασθενείς με αρχική τιμή EDSS >0 (p=0,036) [116].

Μια άλλη δοκιμή 12 εβδομάδων (n=54) ανέφερε ότι η δοσολογία του άλφα λιποϊκού οξέος βελτίωσε την συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα του ορού, τον μετασχηματισμό του αυξητικού παράγοντα-β (TGF-β), της ιντερφερόνης-γάμμα (IFN-y), του μορίου προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1, του διακυτταρικού μορίου πρόσφυσης-1 (ICAM-1) και της ιντερλευκίνης-4 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο αλλά όχι του υπεροξειδίου της δισμουτάσης, την δραστικότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και της μαλονδιαλδεΰδης [113, 114].

Τέσσερις μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων δεν ανέφεραν σημαντική διαφορά μεταξύ ομάδων σε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα μέτρα: EDSS [116], κόπωση [116], σχηματισμός πλάκας, και μετρήσεις στον ορό συμπεριλαμβανομένων asymmetric dimethylarginine [115], tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) [113, 114], interleukin-6 (IL-6) [113, 114], tissue inhibitor of metalloproteinases-1 [118], sICAM-1 [118], and matrix metallopeptidase-9 [113, 114, 118].

Ακετυλο-L-καρνιτίνη

Μία διασταυρούμενη δοκιμή (3 μήνες ανά παρέμβαση) διερεύνησε συγκεκριμένη δοσολογία ακετυλο-L-καρνιτίνης σε σύγκριση με την αμανταδίνη σε 36 συμμετέχοντες.

Υπήρξε βελτίωση της κόπωσης, όπως μετρήθηκε με τη χρήση Fatigue Severity Scale (p=0,039), αλλά όχι κατά τη χρήση της Fatigue Impact Scale (Tomassini et al., 2004). Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά για την κατάθλιψη (χρησιμοποιώντας το Beck Depression Inventory) ή κοινωνική αλληλεπίδραση (χρησιμοποιώντας την κοινωνική εμπειρία Λίστα ελέγχου).

Αντίθετα, μια άλλη δοκιμή 4 εβδομάδων (n=30) που διερεύνησε τη χρήση 2000 mg ακετυλο-L-καρνιτίνης δεν ανέφερε βελτίωση στην κόπωση (χρησιμοποιώντας την Social Experience Checklist) ή την ποιότητα ζωής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [119].

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Christina Tryfonos και συνεργάτες [128] με τίτλο: «Συμπληρώματα διατροφής για τον έλεγχο της σκλήρυνσης κατά πλάκας Συμπτώματα και υποτροπές: Τρέχουσες κλινικές αποδείξεις και μελλοντικές προοπτικές», αναλύοντας επιπλέον τις μελέτες των Lebrun C., και συνεργατών … Ledineka A., και συνεργατών [129-131], συντάκτες της μελέτης αυτής  περιγράφουν: «Η καρνιτίνη (ALC) διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην παραγωγή ενέργειας βοηθώντας στη μεταφορά λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια [129].

ALC λειτουργεί και ως νευροδιαβιβαστής [129]. Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση L-καρνιτίνης βελτίωσε την κόπωση που προκαλείται από φάρμακα σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και η θεραπεία με ALC βελτίωσε την κόπωση που σχετίζεται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας [129].

Σε μια προοπτική ανοικτής επισήμανσης μελέτη που διεξήχθη σε 170 ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, εκ των οποίων το 80% έπασχε από κόπωση, και 70 υγιείς μάρτυρες, οι Lebrun et al., διαπίστωσαν, ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερη μέση συγκέντρωση καρνιτίνης ορού σε σύγκριση με υγιή άτομα. Οι ασθενείς που έλαβαν φάρμακα και παρουσιάζουν μειωμένα επίπεδα καρνιτίνης στον ορό έλαβαν ημερήσια δόση L-καρνιτίνης. Μετά από 3 μήνες, το 63% των ασθενών παρουσίασαν βελτίωση στην κόπωση, και ειδικά σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη ή ιντερφερόνη [129].

Σε μια άλλη διπλή-τυφλή κλινική μελέτη [130], 36 ασθενείς που παρουσίαζαν κόπωση σχετιζόμενη με τη σκλήρυνση κατά πλάκας έλαβαν τυχαία ALC σε συγκεκριμένη δόση δύο φορές την ημέρα ή αμανταδίνη δύο φορές ημερησίως για περίοδο 3 μηνών.

Μετά από μια περίοδο έκπλυσης 3 μηνών, η εναλλακτική θεραπεία για μια πρόσθετη περίοδο 3 μηνών χορηγήθηκε σε κάθε ασθενή. Μια τάση βελτίωσης της κόπωσης, η οποία αξιολογήθηκε με χαμηλότερη βαθμολογία στο FSS, και διαπιστώθηκε στο 70% των ασθενών που έλαβαν ALC και στο 43% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμανταδίνη.

Η ALC βελτίωσε σημαντικά τη μέση βαθμολογία FSS σε σύγκριση με τη θεραπεία με αμανταδίνη, πιθανώς μέσω μη σημαντικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ALC σε συνδυασμό με επιδείνωση της μέσης βαθμολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμανταδίνη.

Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι υπήρξαν διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών [130]. Επιπλέον, η μελέτη της Tomassinia et al, υποστήριξε στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η ALC μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική και καλύτερα ανεκτή σε σύγκριση με την αμανταδίνη, όσον αφορά τη θεραπεία της κόπωσης που σχετίζεται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας.

Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με αμανταδίνη για περίοδο 1 μήνα βελτίωσε την κόπωση σε ασθενείς με RRMS, όπως αξιολογήθηκε από την τροποποιημένη κλίμακα MFIS [131].

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της αμανταδίνης, μοδαφινίλης και ALC με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Πιο συγκεκριμένα, στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 60 ασθενείς με αναπηρία ≤5,5 στο Kurtzke EDSS και κόπωση. Καταγράφηκε μη σημαντική χαμηλότερη βαθμολογία MFIS στην ομάδα ALC σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και η QOL των ασθενών αποδείχθηκε σημαντικά βελτιωμένη λόγω της θεραπείας με αμανταδίνη [131].

Εκχύλισμα πράσινου τσαγιού

Δύο μελέτες διερεύνησαν τη χρήση ενός εκχυλίσματος πράσινου τσαγιού τυποποιημένης επιγαλοκατεχίνης gallate (EGCG), μιας ένωσης πολυφαινολών άφθονης στο πράσινο τσάι [122, 123].

Μία διασταυρούμενη δοκιμή (n=20) ανέφερε ότι μια παρέμβαση 16 εβδομάδων από εκχύλισμα πράσινου τσαγιού είχε ως αποτέλεσμα χαμηλότερη μεταγευματική ενεργειακή δαπάνη κατά τη διάρκεια της άσκησης από το εικονικό φάρμακο (p=0,004).

Η ίδια δοκιμή ανέφερε επίσης διαφορές φύλου στις ενεργειακές δαπάνες ως απάντηση στο EGCG [124].

Κουρκουμίνη

Μία δοκιμή 6 μηνών (n=51) ανέφερε ότι η κουρκουμίνη (80 mg/ημέρα) διαμόρφωσε όπως περιγράφεται την έκφραση γονιδίων των ακόλουθων φλεγμονωδών και ανοσολογικών δεικτών [124]:

micro-RNA 45 (p < 0.001), micro-RNA 32 (p=0.0039), IFN–γ (p=0.0025), Chemokine ligand (CCL) 5 (p=0.0003), CCL2 (p=0.0029), forkhead box P3 (FOXP3; p=0.02), Programmed Cell Death 1 (PDCD1; p=0.0012), Sirtuin1 (p=0.0062), sex determining region Y box-2 (Sox2; p=0.0032), Signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 (p=0.0001), STAT5 (p=0.0001), nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NFKB; p<0.0001), Activator protein 1 (AP-1; p=0.047) [125].

Υπήρξε επίσης βελτίωση στις ακόλουθες φλεγμονώδεις κυτοκίνες στον ορό: IFN–γ (p=0,0025), CCL5 (p=0,0003), CCL2 (p=0,0029). Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στον ορό IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α.

Συνζύμενο Q10

Μετά από μια παρέμβαση 12 εβδομάδων (no.48) χρησιμοποιώντας το συνένζυμο Q10, οι συμμετέχοντες ανέφεραν μειωμένη κόπωση (χρησιμοποιώντας Fatigue Severity Scale) και κατάθλιψη (χρησιμοποιώντας το Beck Depression Inventory) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p-lt; 0,001) [126].

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Christina Tryfonos και συνεργάτες [128] με τίτλο: «Συμπληρώματα διατροφής για τον έλεγχο της σκλήρυνσης κατά πλάκας Συμπτώματα και υποτροπές: Τρέχουσες κλινικές αποδείξεις και μελλοντικές προοπτικές», αναλύοντας επιπλέον τις μελέτες των Sanoobar M., και συνεργατών … Sanoobar M., και συνεργατών [132-134], συντάκτες της μελέτης αυτής  περιγράφουν: «Μια πρόσφατη μελέτη από Sanoobar et al. διερεύνησε την επίδραση του συμπληρωμάτων συνένζυμου Q10 (CoQ10) στην κατάθλιψη και την κόπωση σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας [132].

48 ασθενείς με RRMS εντάχθηκαν σε μια 12-εβδομάδων τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή κλινική μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο όπου έλαβαν CoQ10 ημερησίως, ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες.

Τα συμπτώματα κόπωσης αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την κλίμακα σοβαρότητας κόπωσης (FSS), ενώ το ερωτηματολόγιο BDI εφαρμόστηκε για την αξιολόγηση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων [132]. Σημαντική μείωση της FSS διαπιστώθηκε στην ομάδα CoQ10 κατά την περίοδο παρέμβασης.

Ενώ καταγράφηκε επίσης σημαντική αύξηση της FSS εντός της ομάδας του εικονικού φαρμάκου.

Παρατηρήθηκε σημαντική αλληλεπίδραση ανά θεραπεία για FSS και BDI, η οποία αποκάλυψε σημαντική μείωση του FSS, που σημαίνει βελτίωση όσον αφορά τα συμπτώματα κόπωσης και της BDI στην ομάδα του CoQ10 σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υποστηρίζοντας έτσι στοιχεία ότι η συμπλήρωση του CoQ10 μπορεί να βελτιώσει την κόπωση και την κατάθλιψη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας [132].

Σε μια προηγούμενη δημοσιευμένη μελέτη, Sanoobar et al. [133], διερεύνησε την επίδραση των συμπληρωμάτων συνένζυμου Q10 σε φλεγμονώδεις και αντιφλεγμονώδεις δείκτες στην ίδια ομάδα ασθενών RRMS, δείχνοντας ότι τα coQ10 συμπληρώματα μπορούν επίσης να μειώσουν τους φλεγμονώδεις δείκτες TNF-α, IL-6, και MMP-9.

Οι μισοί από τους ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και οι μισοί στην ομάδα συμπληρωμάτων CoQ10 για 12 εβδομάδες. Τα δείγματα αίματος από περιφερικό αίμα συλλέχθηκαν κατά την έναρξη και μετά από 12 εβδομάδες, για τη μέτρηση φλεγμονωδών (παράγοντας νέκρωσης όγκου- α (TNF-α), ιντερλευκίνης (IL)-6 και MMP-9 και αντιφλεγμονώδη (IL-4) και TGF- β. Μετά από 12 εβδομάδες συμπληρωμάτων, διαπιστώθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων TNF-α στην ομάδα coQ10.

Οι ασθενείς με RRMS στην ομάδα coQ10 παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα IL- 6 σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα συμπληρώματα CoQ10 οδήγησαν επίσης σε μειωμένα επίπεδα MMP-9 στον ορό σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, τα συμπληρώματα CoQ10 δεν επηρέασαν ούτε τα επίπεδα IL-4 ούτε TGF-β [133].

Λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση των συμπληρωμάτων CoQ10 στο οξειδωτικό στρες και την αντιοξειδωτική ενζυμική δράση στην ίδια ομάδα ασθενών RRMS, η μαλονδιαλδεΰδη (MDA), η συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα (TAC) και τα αντιοξειδωτικά ένζυμα (υπεροξείδιο, δισμουτάση (SOD), η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx)) αξιολογήθηκαν σε δείγματα αίματος νηστείας πριν και μετά από μια παρέμβαση 12 εβδομάδων.

Συγκεκριμένα, τα CoQ10 συμπληρώματα είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση του οξειδωτικού στρες και την αύξηση της αντιοξειδωτικής ενζυμικής δραστηριότητας σε ασθενείς με RRMS [134].

Τα παραπάνω αποτελέσματα φαίνονται ενδιαφέροντα, αλλά χρειάζονται περισσότερες κλινικές δοκιμές σε μεγαλύτερο πληθυσμό σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.

Προβιοτικά

Μία δοκιμή 12 εβδομάδων (n=60) που διερεύνησε τη χρήση ενός προβιοτικού σκευάσματος πολλαπλών συστημάτων (που περιέχει Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum και Lactobacillus fermentum; 2×10[9] CFU/g το καθένα) ανέφερε σημαντική βελτίωση στο EDSS(p < 0,001), την κατάθλιψη (χρησιμοποιώντας την Beck Depression Inventory και την the Depression Anxiety and Stress Scale, p < 0,001), την ποιότητα ζωής (χρησιμοποιώντας το Γενικό Ερωτηματολόγιο Υγείας; p < p < 0,001), C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (p=0,01), μεταβολίτες μονοξειδίου του αζώτου (p=0,002), μαλονδιαλδεΰδη (p=0,04), την ινσουλίνη (p < 0,001), το Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA IR; p < 0.001),  την λειτουργία βήτα κυττάρων (p < 0,001), ολική/HDL χοληστερόλη (p=0,02), δείκτης ελέγχου ευαισθησίας στην ινσουλίνη (p < 0,001), και HDL χοληστερόλη (p=0,02).

Δεν αναφέρθηκε σημαντική διαφορά για τον ΔΜΣ, τη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα, τη γλυκόζη στο πλάσμα νηστείας ή τη γλουταθειόνη [127].

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης Christina Tryfonos και συνεργάτες [128] καταλήγουν:

«Η διατροφική κατάσταση των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας, καθώς και τα συμπληρώματα διατροφής έχουν προταθεί ως πιθανοί κρίσιμοι παράγοντες που επηρεάζουν τόσο τον κίνδυνο της νόσου όσο και την εξέλιξη.

Αρκετές σημαντικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει μια συστηματικά υψηλή επικράτηση της ανεπάρκειας βιταμίνης Α, Β12 και D3 μεταξύ των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας.

Επί του παρόντος, κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι τα περισσότερα από τα συμπληρώματα διατροφής υπό μελέτη, μπορεί να ασκήσουν αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, βελτιώνοντας την κατάθλιψη συμπτωματολογία και QOL, συνολικά.

Ωστόσο, ο κίνδυνος υποσιτισμού σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς προκειμένου να εξαχθούν ακριβέστερα συμπεράσματα. Από την άλλη, η σωματική δραστηριότητα φαίνεται να είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για τη βελτίωση της συμπτωματολογίας της σκλήρυνσης κατά πλάκας και τη βελτίωση της ψυχολογικής κατάστασης και του προσδόκιμου ζωής.

Συνολικά, διάφορα συμπληρώματα διατροφής μπορούν να μειώσουν τη φλεγμονή και την κόπωση, και να τη βελτιώσουν το QOL και το προσδόκιμο ζωής.

Ωστόσο, θα πρέπει να τονιστεί ότι δεν υπάρχει αποτελεσματική κλινική ένδειξη, μέχρι στιγμής, για την εφαρμογή συμπληρωμάτων διατροφής ως συμπληρωματική θεραπεία κατά της συμπτωματολογίας της σκλήρυνσης κατά της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Περαιτέρω κλινικές δοκιμές που να επικεντρώνονται σε κάθε συμπλήρωμα διατροφής ξεχωριστά, ως πιθανό συμπληρωματικό θεραπευτικό παράγοντα, θα πρέπει να εκτελούνται σε αυτό το ευαίσθητο πληθυσμό ασθενών.

Ωστόσο, οι μελλοντικές προοπτικές και στόχοι στην έρευνα σχετικά με τη διευκρίνιση των μηχανισμών και των μοριακών οδών που προωθούν ή αναστέλλουν την παθοφυσιολογία της νόσου θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις ακόλουθες παραμέτρους:

• Την αξιολόγηση της σύνθεσης του μικροβιακού φορτίου του εντέρου.
• Την αξιολόγηση των ελαττωμάτων του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος.
• Την αποσαφήνιση του ρόλου του μεταβολισμού των πολυφαινολών και της βιταμίνης D.
• Την μελέτη της επίδρασης των διαιτητικών παραγόντων, των εκχυλισμάτων και των φαρμάκων στις οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στον καταρράκτη AMPK/SIRT/PPAR ή για τη μελέτη του καταρράκτη της οδού σηματοδότησης του παράγοντα μεταγραφής NF-κB υπό το πρίσμα της νόσου.
• Τον προσδιορισμός των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ συμπληρωματικών διατροφικών παρεμβάσεων και παραγόντων φαρμακευτικής αγωγής που λαμβάνονται από τον ασθενή με σκλήρυνση κατά πλάκας.
• Προτείνεται δε, η σύσταση μιας επιτροπής για την οργάνωση μιας εκστρατείας για την ενημέρωση και την εκπαίδευση των ασθενών σχετικά με τη σημασία της διατήρησης ενός υγιεινού διατροφικού προτύπου κατά τη διάρκεια της θεραπείας».

Βιβλιογραφία

1. , Angela Dziedzic, Joanna Saluk-Bijak and Michal Bijak, A Review of Various Antioxidant Compounds and their Potential Utility as Complementary Therapy in Multiple Sclerosis, Nutrients 2019, 11, 1528; doi:10.3390/nu11071528, www.mdpi.com/journal/nutrient
2. Multiple sclerosis. Adv. Exp. Med. Biol. 2012, 724, 222–238.
3. Development of biomarkers in multiple sclerosis. Brain 2004, 127, 1463–1478.
4. ; Tenbrock, K.; Kipp, M. Oxidative stress in multiple sclerosis: Central and peripheral mode of action. Exp. Neurol. 2016, 277, 58–67.
5. Bendszus, M.; Storch-Hagenlocher, B. Multiple sclerosis and other demyelinating diseases. In Inflammatory Diseases of the Brain; Hähnel, S., Ed.; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2013; pp. 3–18.
6. Kempuraj, D.; Thangavel, R.; Natteru, P.A.; Selvakumar, G.P.; Saeed, D.; Zahoor, H.; Zaheer, S.; Iyer, S.S.; Zaheer, A. Neuroinflammation induces neurodegeneration. J. Neurol. Neurosurg. Spine 2016, 1, 1003.
7. Lublin, F.D.; Reingold, S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: Results of an international survey. Neurology 1996, 46, 907–911.
8. Lublin, F.D.; Reingold, S.C.; Cohen, J.A.; Cutter, G.R.; Sørensen, S.P.; Thompson, A.J.;Wolinsky, J.S.; Balcer, L.J.;
9. Dutta, R.; Trapp, B.D. Relapsing and progressive forms of multiple sclerosis—Insights from pathology. Curr. Opin. Neurol. 2014, 27, 271–278.
10. Simonsen, H.; Frederiksen, J.L.; Rostrup, E.; Larsson, H.B. Abnormal blood-brain barrier permeability in normal appearing white matter in multiple sclerosis investigated by MRI. Neuroimage Clin. 2013, 4, 182–189.
11. Engelhardt, B.; Ransoho, R.M. The ins and outs of T-lymphocyte tracking to the CNS: Anatomical sites and molecular mechanisms. Trends Immunol. 2005, 26, 485–495.
12. ; Gold, R.; Linker, R.A. Mechanisms of oxidative damage in multiple sclerosis and neurodegenerative diseases: Therapeutic modulation via fumaric acid esters. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 11783–11803.
13. Melamed, E.; O en, D. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: The need for efective antioxidant therapy. J. Neurol. 2004, 251, 261–268.
14. ; Witte, M.E.; Schreibelt, G.; deVries, H.E. Radical changes in multiple sclerosis pathogenesis. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1812, 141–150.
15. ; Wouters, D.; Van Der Pol, S.M.; Huizinga, R.; Ronken, E.; Adamson, P.; Greenwood, J.; Dijkstra, C.D.; De Vries, H.E. Reactive oxygen species enhance the migration of monocytes across the blood-brain barrier in vitro. FASEB J. 2001, 15, 1852–1854.
16. ; Pacheco-Moisés, F.P.; Bitzer-Quintero, O.K.; Ramírez-Anguiano, A.C.; Flores-Alvarado, L.J.; Ramírez-Ramírez, V.; Macias-Islas, M.A.; Torres-Sánchez, E.D. Immunology and oxidative stress in multiple sclerosis: Clinical and basic approach. Clin. Dev. Immunol. 2013, 2013, 708659.
17. ; Alvarez, J.I.; Prat, A. How do immune cells overcome the blood-brain barrier in multiple sclerosis? FEBS Lett. 2011, 585, 3770–3780.
18. Gimsa, U.; Mitchison, N.A.; Brunner-Weinzierl, M.C. Immune privilege as an intrinsic CNS property: Astrocytes protect the CNS against T-cell-mediated neuroinflammation. Mediat. Inflamm. 2013, 2013, 320519.
19. Phaniendra, A.; Jestadi, D.B.; Periyasamy, L. Free Radicals: Properties, Sources, Targets, and Their Implication in Various Diseases. Indian J. Clin. Biochem. 2015, 30, 11–26.
20. Lassmann, H.; van Horssen, J. Oxidativestress  and  its impact on neurons and glia in multiple sclerosis lesions. Biochim. Biophys. Acta 2016, 1862, 506–510.
21. Contestabile, A.; Monti, B.; Polazzi, E. Neuronal-glial Interactions Define the Role of Nitric Oxide in Neural Functional Processes. Curr. Neuropharmacol. 2012, 10, 303–310.
22. ; Trapp, B.D.; Lassmann, H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015, 14, 183–193.
23. ; Taylor, R.W.; Turnbull, D.M. A neurological perspective on mitochondrial disease. Lancet Neurol. 2010, 9, 829–840.
24. ; Grzybowski, A. The Role of the Reactive Oxygen Species and Oxidative Stress in the Pathomechanism of the Age-Related Ocular Diseases and Other Pathologies of the Anterior and Posterior Eye Segments in Adults. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 3164734.
25. ; Chattopadhyay, R.; Mitra, S.; Crowe, S.E. Oxidative Stress: An Essential Factor in the Pathogenesis of Gastrointestinal Mucosal Diseases. Physiol. Rev. 2014, 94, 329–354.
26. ; Melamed, E.; O en, D. Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: The need for antioxidants that penetrate the blood brain barrier. Neuropharmacology 2001, 40, 959–975.
27. Pablo Pe´rez-Martınez, Dimitri P. Mikhailidis, Vasilios G. Athyros, Monica Bullo, Patrick Couture, Marıa I. Covas, Lawrence de Koning, Javier Delgado-Lista, Andre´s Dıaz-Lopez, Christian A. Drevon, Ramon Estruch, Katherine Esposito, Montserrat Fito, Marta Garaulet, Dario Giugliano, Antonio Garcıa-Rıos, Niki Katsiki, Genovefa Kolovou, Benoıt Lamarche, Maria Ida Maiorino, Guillermo Mena-Sanchez, Araceli Mu~noz-Garach, Dragana Nikolic, Jose´ M. Ordovas, Francisco Pe´rez-Jime´nez, Manfredi Rizzo, Jordi Salas-Salvado, Helmut Schro¨ der, Francisco J. Tinahones, Rafael de la Torre, Ben van Ommen, Suzan Wopereis, Emilio Ros*, and Jose´ Lopez-Miranda, Lifestyle recommendations for the prevention and management of metabolic syndrome: an international panel recommendation, Nutrition ReviewsVR Vol. 75(5):307–326 doi: 10.1093/nutrit/nux014
28. Aggarwal, B.B.; Kumar, A.; Bharti, A.C. Anticancer potential of curcumin: Preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2003, 23, 363–398.
29. Barry, J.; Fritz, M.; Brender, J.R.; Smith, P.E.; Lee, D.K.; Ramamoorthy, A. Determining the effects of lipophilic drugs on membrane structure by solid-state NMR spectroscopy: The case of the antioxidant curcumin. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4490–4498.
30. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, L.A.; Rozkalne, A.; Hyman, B.T.; Bacskai, B.J. Curcumin labels amyloid pathology in vivo, disrupts existing plaques, and partially restores distorted neurites in an Alzheimer mouse model. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104.
31. Miller, E.; Markiewicz, Ł.; Kabzi´ nski, J.; Odrobina, D.; Majsterek, I. Potential of redox therapies in neuro-degenerative disorders. Front. Biosci. 2017, 9, 214–234.
32. Dattilo, S.; Mancuso, C.; Koverech, G.; Di Mauro, P.; Ontario, M.L.; Petralia, C.C.; Petralia, A.; Maiolino, L.; Serra, A.; Calabrese, E.J.; et al. Heat shock proteins and hormesis in the diagnosis and treatment of neurodegenerative diseases. Immun. Ageing 2015, 12, 20.
33. ; Patzek, S.;Wang, Y. Physiological and pathophysiologic roles of extra renal CYP27b1: Case report and review. Bone Rep. 2018, 8, 255–267.
34. Dudani, S.J.; Kalhan, S.; Sharma, S.P. Vitamin D and multiple sclerosis: Potential pathophysiological role and clinical implications. Int. J. Appl. Basic Med. Res. 2011, 1, 71–74.
35. Munger, K.L.; Levin, L.I.; Hollis, B.W.; Howard, N.S.; Ascherio, A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006, 296, 2832–2838.
36. Salzer, J.; Hallmans, G.; Nyström, M.; Stenlund, H.;Wadell, G.; Sundström, P. Vitamin D as a protective factor in multiple sclerosis. Neurology 2012, 79, 2140–2145.
37. Simopoulos, A.P. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed. Pharmacother. 2002, 56, 365–379. [CrossRef]
38. Gallai, V.; Sarchielli, P.; Trequattrini, A.; Franceschini, M.; Floridi, A.; Firenze, C.; Alberti, A.; Di Bene-detto, D.; Stragliotto, E. Cytokine secretion and eicosanoid production in the peripheral blood mononu-clear cells of MS patients undergoing dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids. J. Neuroimmunol. 1995, 56, 143–153.
39. Pantzaris, M.C.; Loukaides, G.N.; Ntzani, E.E.; Patrikios, I.S. A novel oral nutraceutical formula of omega-3 and omega-6 fatty acids with vitamins (PLP10) in relapsing remitting multiple sclerosis: A randomised, do uble-blind, placebo-controlled proof-of-concept clinical trial. BMJ Open 2013, 3, e002170.
40. Shinto, L.; Marracci, G.; Mohr, D.C.; Bumgarner, L.; Murchison, C.; Senders, A.; Bourdette, D. Omega-3 Fatty Acids for Depression in Multiple Sclerosis: A Randomized Pilot Study. PLoS ONE 2016, 11, e0147195. [CrossRef]
41. Torkildsen, O.; Wergeland, S.; Bakke, S.; Beiske, A.G.; Bjerve, K.S.; Hovdal, H.; Midgard, R.; Lilleås, F.; Pedersen, T.; Bjørnarå, B.; et al. !-3 fatty acid treatment in multiple sclerosis (OFAMS Study): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch. Neurol. 2012, 69, 1044–1051. [CrossRef]
42. . Biological activities of flavonoids: An overview. IJPSR 2019, 3, 1567–1574.
43. ; Qi, Y.; Xu, Y.; Han, X.; Peng, J.; Liu, K.; Sun, C.K. Protective e
    ect of flavonoid-rich extract from Rosa laevigata Michx on cerebral ischemia-reperfusion injury through suppression of apoptosis and inflammation. Neurochem. Int. 2013, 63, 522–532.
44. Moccia, S.; Russo, G.L. Anti-inflammatory effects of flavonoids in neurodegenerative disorders. Eur. J. Med. Chem. 2017.
45. Banjarnahor, S.D.S.; Artant, N. Antioxidant properties of flavonoids. Med. J. Indones. 2014, 23, 239–244.
46. Green tea EGCG, T-cell function, and T-cell-mediated autoimmune encephalomyelitis. J. Investig. Med. 2016, 64, 1213–1219.
47. ; Prozorovski, T.; Smorodchenko, A.; Savaskan, N.E.; Lauster, R.; Kloetze, P.M.; Infante-Duarte, C.; Brocke, S.; Zipp, F. Green tea epigallocatechin-3-gallate mediates T-cellular NF-kappa B inhibition and exerts neuroprotection in autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 2004, 173, 5794–5800.
48. ; Rizvi, S.I. Anti-oxidative action of resveratrol: Implications for human health. Arab. J. Chem. 2011, 4, 293–298.
49. Almeida, L.M.; Dinis, T.C. The interaction of resveratrol with ferrylmyoglobin and peroxyni-trite; protection against LDL oxidation. Free Radic. Res. 2002, 36, 621–631.
50. ; Smith, B.C.; Denu, J.M. Mechanism of human SIRT1 activation by resveratrol. J. Biol. Chem. 2005, 280, 17187–17195. [CrossRef]
51. ; Villegas, I. Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent: Mechanisms and clinical implications. Mol. Nutr. Food Res. 2005, 49, 405–430.
52. Ventura, E.; Dutt, M.; Elliott, P.; Fitzgerald, D.C.; Rostami, A. Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. J. Neuroophthalmol. 2010, 30, 328–339.
53. Singh, N.P.; Hegde, V.L.; Hofseth, L.J.; Nagarkatti, M.; Nagarkatti, P. Resveratrol (trans-3,5,40-trihy-droxystilbene) ameliorates experimental allergic encephalomyelitis, primarily via induction of apoptosis in T-cells involving activation of aryl hydrocarbon receptor and estrogen receptor. Mol. Pharmacol. 2007, 72, 1508–1521.
54. Sofi, S.A.; Singh, J.; Rafiq, S.  -Glucan and functionality: A review. EC Nutr. 2017, 10, 67–74.
55. ; Seviour, R. Medicinal importance of fungal beta-(1!3), (1!6)-glucans. Mycol. Res. 2007, 111, 635–652.
56. Weck, M.M.; Reichert, J.; Brossart, P. Molecular and functional characterization of human Dectin-1. Exp. Hematol. 2002, 30, 1309–1315.
57. Vassallo, R.; Puri, V.; Limper, A.H. Pneumocystis carinii cell wall beta-glucans initiate macrophage inflammatory responses through NF-kappaB activation. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25001–25008.
58. ; Mineo, C.; Seetharam, D.; Yuhanna, I.S.; Marcel, Y.L.; Connelly, M.; Williams, D.L.; de la Llera-Moya, M.; Shaul, P.W.; Silver, D.L. Cholesterol binding, eux, and a PDZ-interacting domain of scavenger receptor-BI mediate HDL-initiated signaling. J. Clin. Investig. 2005, 115, 969–977.
59. ; Opizzi, A.; Monteferrario, F. The biological activity of beta-glucans. Minerva Med. 2009, 100, 237–245.
60. ; Abd-Allah, O.A.; Fararh, K.M. Clinicopathological study on the e
    ect of beta-glucan on hematological, immunological and biochemical changes in broiler chicks. Benha Vet. Med. J. 2011, 22, 68–77.
61. ; Stasko, A.; Bauerova, K.; Polovka, M.; Soltes, L.; Brezova, V.; Navarova, J.; Mihalova, D. Antioxidant properties of yeast (1!3)- -glucan studied by electron paramagnetic resonance spectroscopy and its activity in the adjuvant arthritis. Carbohydr. Polym. 2005, 61, 18–28. [CrossRef]
62. Érica Martins de Lavor, Antônio Wilton Cavalcante Fernandes, Roxana Braga de Andrade Teles, Ana Ediléia Barbosa Pereira Leal, Raimundo Gonçalves de Oliveira Júnior, Mariana Gama e Silva, Ana Paula de Oliveira, Juliane Cabral Silva,  Maria Tais de Moura Fontes Araújo, Henrique Douglas Melo Coutinho, Irwin Rose Alencar de Menezes, Laurent Picot, and Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida, Essential Oils and Their Major Compounds in the Treatment of Chronic Inflammation: A Review of Antioxidant Potential in Preclinical Studies and Molecular Mechanisms, Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018: 6468593, doi: 10.1155/2018/6468593.
63. Meinrad Lindschinger, Franz Tatzber, Wolfgang Schimetta, Irene Schmid, Barbara Lindschinger, Gerhard Cvirn, Olaf Stanger, Eugenia Lamont, and Willibald Wonisch, A Randomized Pilot Trial to Evaluate the Bioavailability of Natural versus Synthetic Vitamin B Complexes in Healthy Humans and Their Effects on Homocysteine, Oxidative Stress, and Antioxidant Levels, Oxid Med Cell Longev. 2019 Dec 12; 2019: 6082613, doi: 10.1155/2019/6082613.
64. Leech R., Sharp D.J. The role of the posterior cingulate cortex in cognition and disease. Brain. 2013;137:12–32. doi: 10.1093/brain/awt162.
65. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006;5:949–960. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1.
66. Gröber U., Kisters K., Schmidt J. Neuroenhancement with vitamin B12—Underestimated neurological significance. Nutrients. 2013;5:5031–5045. doi: 10.3390/nu5125031.
67. Smithells R., Sheppard S., Schorah C. Vitamin dificiencies and neural tube defects. Arch. Dis. Child. 1976;51:944–950. doi: 10.1136/adc.51.12.944.
68. . Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J. Inherit. Metab. Dis. 2011;34:75–81. doi: 10.1007/s10545-010-9177-4.
69. Kruman I.I., Culmsee C., Chan S.L., Kruman Y., Guo Z., Penix L., Mattson M.P. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity. J. Neurosci. 2000;20:6920–6926. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-18-06920.2000.
70. Miller A.L. The methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases.(Homocysteine & Cognitive) Altern. Med. Rev. 2003;8:7–20.
71. Scavuzzo C.J., Moulton C.J., Larsen R.J. The use of magnetic resonance spectroscopy for assessing the effect of diet on cognition. Nutr. Neurosci. 2018;21:1–15. doi: 10.1080/1028415X.2016.1218191.
72. Scholey A. Nutrients for neurocognition in health and disease: Measures, methodologies and mechanisms. Proc. Nutr. Soc. 2018;77:73–83. doi: 10.1017/S0029665117004025.
73. .Pouwels P.J.W., Frahm J. Regional Metabolite Concentration in Human Brains as Determined by Qulaitative Localized Proton MRS. Magn. Resonance Med. 1998;39:53–60. doi: 10.1002/mrm.1910390110.
74. Moffett J.R., Ross B., Arun P., Madhavarao C.N., Namboodiri A.M. N-Acetylaspartate in the CNS: From neurodiagnostics to neurobiology. Progr. Neurobiol. 2007;81:89–131. doi: 10.1016/j.pneurobio.2006.12.003.
75. Mattson M.P., Shea T.B. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2003;26:137–146. doi: 10.1016/S0166-2236(03)00032-8.
76. Rae C.D. A guide to the metabolic pathways and function of metabolites observed in human brain 1 H magnetic resonance spectra. Neurochem. Res. 2014;39:1–36. doi: 10.1007/s11064-013-1199-5.
77. Jiayin Lu, Zixu Wang, Jing Cao, Yaoxing Chen and Yulan Dong, A novel and compact review on the role of oxidative stress in female reproduction, Reproductive Biology and Endocrinology (2018) 16:80, https://doi.org/10.1186/s12958-018-0391-5
78. Fujii J , Iuchi Y, Okada F: Fundamental roles of reactive oxygen species and protective mechanisms in the female reproductive system. Reproductive Biology and Endocrinology 2005, 3:10%18 Sep %19 review %! Fundamental roles of reactive oxygen species and protective mechanisms in the female reproductive system.
79. Murphy MP. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J. 2009;417:1–13.
80. Dhaunsi GS, Gulati S, Singh AK, Orak JK, Asayama K, Singh I. Demonstration of cu-ZN superoxide-dismutase in rat-liver peroxisomes – biochemical and immunochemical evidence. J Biol Chem. 1992;267:6870–3.
81. Oberley LW. Mechanism of the tumor suppressive effect of MnSOD overexpression. Biomed Pharmacother. 2005;59:143–8.
82. Harris ED. Regulation of antioxidant enzymes. FASEB J. 1992;6:2675–83.
83. Spallholz JE, Roveri A, Yan L, Boylan LM, Kang CR, Ursini F. Glutathione peroxidase and phospholipid HYDROPEROXIDE glutathione-peroxidase in tissues of BALB/c mice. FASEB J. 1991;5:A714.
84. Proctor PH, Reynolds ES. Free-radicals and disease in man. Physiol Chem Phys Med NMR. 1984;16:175–95.
85. Davies KJA, Wiese AG, Sevanian A, Kim EH: REPAIR SYSTEMS IN OXIDATIVE STRESS. Finch, C E and T E Johnson (Ed) Ucla (University of California-Los Angeles) Symposia on Molecular and Cellular Biology New Series, Vol 123 Molecular Biology of Aging; Colloquium, Sante Fe, New Mexico, USA, March 4-10, 1989 Xvii+430p Wiley-Liss: New York, New York, USA Illus 1990:123–142.
86. Ketterer B, Meyer DJ. Glutathione TRANSFERASE – a possible role in the DETOXICATION and repair of DNA and lipid HYDROPEROXIDES. Mutat Res. 1989;214:33–40.
87. Jeffrey AS, Maddalena LA, Merilovich M, Ellen LR (2014) A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan 3(4):2046–2395
88. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N (2010) Free radicals, antioxidants and functional foods: impact on human health. Pharmacogn Rev 4(8):118–126
89. Maria GB, Letizia P, Massimo B, Andrea B (2016) Xanthine oxidoreductase-derived reactive species: physiological and pathological effects. Oxid Med Cell Longev 2016:3527579–3527587
90. Corpas FJ, Barroso JB, Rı´o LA (2001) Peroxisomes as a source of reactive oxygen species and nitric oxide signal molecules in plant cells. Trends Plant Sci 6(4):145–150
91. Woo CH, Eom YW, Yoo MH, You HJ, Han HJ, Song WK, Yoo YJ, Chun JS, Kim JH (2000) Tumor necrosis factor-alpha generates reactive oxygen species via a cytosolic phospholipase A2-linked cascade. J Biol Chem 13 275(41):32357–32362
92. Olchawa MM, Pilat AK, Szewczyk GM, Sarna TJ (2016) Inhibition of phagocytic activity of ARPE-19 cells by free radical mediated oxidative stress. Free Radic Res 50(8):887–897.
93. Bharath Kumar Velmurugan, Baskaran Rathinasamy, Bharathi Priya Lohanathan, Varadharajan Thiyagarajan and Ching-Feng Weng, Neuroprotective Role of Phytochemicals, a Review, Molecules 2018, 23, 2485; doi:10.3390/molecules23102485
94. Somani, S.J.; Modi, K.P.; Majumdar, A.S.; Sadarani, B.N. Phytochemicals and their potential usefulness in inflammatory bowel disease. Phytother. Res. 2015, 29, 339–350.
95. Kim, J.; Lee, H.J.; Lee, K.W. Naturally occurring phytochemicals for the prevention of Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 2010, 112, 1415–1430. [CrossRef] [PubMed]
96. Farooqui, A.A. Effect of lifestyle, aging, and phytochemicals on the onset of neurological disorders. In Phytochemicals, Signal Transduction, and Neurological Disorders; Springer: New York, NY, USA, 2012; pp. 1–29.
97. Sofi, F.; Cesari, F.; Abbate, R.; Gensini, G.F.; Casini, A. Adherence to mediterranean diet and health status: Meta-analysis. BMJ 2008, 337, a1344.
98. Nikolova, M. Screening of radical scavenging activity and polyphenol content of Bulgarian plant species. Pharmacogn. Res. 2011, 3, 256–259.
99. Martin, D.; Rojo, A.I.; Salinas,M.; Diaz, R.; Gallardo, G.; Alam, J.; De Galarreta, C.M.; Cuadrado, A. Regulation of heme oxygenase-1 expression through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway and the Nrf2 transcription factor in response to the antioxidant phytochemical carnosol. J. Biol. Chem. 2004, 279, 8919–8929.
100. Si, H.; Liu, D. Phytochemical genistein in the regulation of vascular function: New insights. Curr. Med. Chem. 2007, 14, 2581–2589.
101. G. P. Poornimai Abirami, Risna Kanjirassery Radhakrishnan, Esther Johnson, Syed Aasish Roshan, Ajisha Yesudhas, Suhadha Parveen, Abir Biswas, Vijaya Roobini Ravichandran, Anusuyadevi Muthuswamy, and Mahesh Kandasamy, The Regulation of Reactive Neuroblastosis, Neuroplasticity, and Nutraceuticals for Effective Management of Autism Spectrum Disorder, M. M. Essa, M. W. Qoronfleh (eds.), Personalized Food Intervention and Therapy for Autism Spectrum Disorder Management, Advances in Neurobiology 24, https://doi.org/10.1007/978-3-030-30402-7_8
102. Fujiwara, T., Morisaki, N., Honda, Y., Sampei, M., & Tani, Y. (2016). Chemicals, nutrition, and autism spectrum disorder: A mini-review. Frontiers in Neuroscience, 10, 174.
103. Alanazi, A. S. (2013). The role of nutraceuticals in the management of autism. Saudi Pharmaceutical Journal, 21(3), 233–243.
104. Wolfgang Marxa, Meghan Hockeya, Amelia J. McGuinnes, Melissa Lane, John Christodoulou, Ingrid van der Mei, Michael Berk, Olivia M. Dean, Bruce Taylor, Simon Broadleyg, Jeannette Lechner-Scott, Felice N Jack, Robyn M. Lucas Anne-Louise Ponsonby the RELIEF Trial team, The effect of emerging nutraceutical interventions for clinical and biological outcomes in multiple sclerosis: A systematic review, Multiple Sclerosis and Related Disorders 37 (2020) 101486, https://doi.org/10.1016/j.msard.2019.101486
105. Lassmann, H., 2013. Pathology and disease mechanisms in different stages of multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 333 (1–2), 1–4.
106. Farinotti, M., Vacchi, L., Simi, S., Di Pietrantonj, C., Brait, L., Filippini, G, 2012. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev. 12 Cd004192.
107. Zheng, C., He, L., Liu, L., Zhu, J., Jin, T, 2018. The efficacy of vitamin D in multiple sclerosis: a meta-analysis. Mult. Scler. Relat. Disord. 23, 56–61. W. Marx, et al. Multiple Sclerosis and Related Disorders 37 (2020) 10148616
108. Yadav, V., Bever Jr., C., Bowen, J., Bowling, A., Weinstock-Guttman, B., Cameron, M., Bourdette, D., Gronseth, G.S., Narayanaswami, P, 2014. Summary of evidence-based guideline: complementary and alternative medicine in multiple sclerosis: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 82 (12), 1083–1092.
109. McLaughlin, L., Clarke, L., Khalilidehkordi, E., Butzkueven, H., Taylor, B., Broadley, S.A, 2018. Vitamin D for the treatment of multiple sclerosis: a meta-analysis. J. Neurol. 265 (12), 2893–2905.
110. Dunn M., Bhargava P., Kalb R. Your patients with multiple sclerosis have set wellness as a high priority—and the National Multiple Sclerosis Society is responding. 2015.
111. Liberati, A., Altman, D.G., Tetzlaff, J., Mulrow, C., Gøtzsche, P.C., Ioannidis, J.P.A., Clarke, M., Devereaux, P.J., Kleijnen, J., Moher, D, 2009. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS Med. 6 (7), e1000100.
112. Khalili, M., Azimi, A., Izadi, V., Eghtesadi, S., Mirshafiey, A., Sahraian, M.A., Motevalian, A., Norouzi, A., Sanoobar, M., Eskandari, G., Farhoudi, M., Amani, F, 2014a. Does lipoic acid consumption affect the cytokine profile in multiple sclerosis patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. NeuroImmunoModulation 21 (6), 291–296.
113. Khalili, M., Eghtesadi, S., Mirshafiey, A., Eskandari, G., Sanoobar, M., Sahraian, M.A., Motevalian, A., Norouzi, A., Moftakhar, S., Azimi, A, 2014b. Effect of lipoic acid consumption on oxidative stress among multiple sclerosis patients: a randomized controlled clinical trial. Nutr. Neurosci. 17 (1), 16–20.
114. Kh alili, M., Soltani, M., Moghadam, S.A., Dehghan, P., Azimi, A., Abbaszadeh, O, 2017. Effect of alpha-lipoic acid on asymmetric dimethylarginine and disability in multiple sclerosis patients: a randomized clinical trial. Electron. Physician. 9 (7), 4899–4905.
115. Khallli, M., Eskandari, G., Ghajarzadeh, M., Azimi, A., Eghtesadi, S., Sahraian, M.A., Motevalian, A., Hashemi, H., Mirshafiey, A., Norouzi, A, 2012. Lipoic acid and
116. multiple sclerosis: a randomized controlled conical trial. Curr. Top Nutraceutical Res. 10 (2), 95–100.
117. Spain, R., Powers, K., Murchison, C., Heriza, E., Winges, K., Yadav, V., Cameron, M., Kim, E., Horak, F., Simon, J., Bourdette, D, 2017. Lipoic acid in secondary progressive MS: a randomized controlled pilot trial. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflammation 4 (5), e374.
118. Yadav, V., Marracci, G., Lovera, J., Woodward, W., Bogardus, K., Marquardt, W., Shinto, L., Morris, C., Bourdette, D.N, 2005. Lipoic acid in multiple sclerosis: a pilot study. Multiple Sclerosis 11 (2), 159–165.
119. Tomassini, V., Pozzilli, C., Onesti, E., Pasqualetti, P., Marinelli, F., Pisani, A., Fieschi, C, 2004. Comparison of the effects of acetyl L-carnitine and amantadine for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomised, double-blind, crossover trial. J. Neurol. Sci. 218 (1–2), 103–108.
120. Ledinek, A.H., Sajko, M.C., Rot, U, 2013. Evaluating the effects of amantadin, modafinil and acetyl-L-carnitine on fatigue in multiple sclerosis – Result of a pilot randomized, blind study. Clin. Neurol. Neurosurg. 115 (SUPPL.1), S86–SS9.
121. Tourbah, A., Gout, O., Vighetto, A., Deburghgraeve, V., Pelletier, J., Papeix, C., Lebrun-Frenay, C., Labauge, P., Brassat, D., Toosy, A., Laplaud, D.A., Outteryck, O., Moreau, T., Debouverie, M., Clavelou, P., Heinzlef, O., De Seze, J., Defer, G., Sedel, F., Arndt, C, 2018. MD1003 (High-Dose pharmaceutical-grade biotin) for the treatment of chronic visual loss related to optic neuritis in multiple sclerosis: a randomized, double-blind, Placebo-Controlled Study. CNS Drugs 32 (7), 661–672.
122. Tourbah, A., Lebrun-Frenay, C., Edan, G., Clanet, M., Papeix, C., Vukusic, S., De Seze, J., Debouverie, M., Gout, O., Clavelou, P., Defer, G., Laplaud, D.A., Moreau, T., Labauge, P., Brochet, B., Sedel, F., Pelletier, J, 2016. MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebocontrolled study. Mult. Scler. 22 (13), 1719–1731.
123. Lovera, J., Bagert, B., Smoot, K., Morris, C.D., Frank, R., Bogardus, K., Wild, K., Oken, B., Whitham, R., Bourdette, D, 2007. Ginkgo biloba for the improvement of cognitive performance in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial. Mult. Scler. 13 (3), 376–385.
124. Mahler, A., Steiniger, J., Bock, M., Klug, L., Parreidt, N., Lorenz, M., Zimmermann, B.F., Krannich, A., Paul, F., Boschmann, M, 2015. Metabolic response to epigallocatechin-3-gallate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized clinical trial. Am. J. Clin. Nutr. 101 (3), 487–495.
125. Dolati, S., Ahmadi, M., Aghebti-Maleki, L., Nikmaram, A., Marofi, F., Rikhtegar, R., Ayromlou, H., Yousefi, M, 2018. Nanocurcumin is a potential novel therapy for multiple sclerosis by influencing inflammatory mediators. Pharmacol. Rep. 70 (6), 1158–1167.
126. Nabavi, S.M., Naseri, M., Rezaeezadeh, H., Ghareguzli, K., Shayegannejad, V., Ghafarpoor, M., Faghihzadeh, S, 2012. A double-blind, placebo-controlled, study of oral MS14, a herbal-marine drug, on walking ability in multiple sclerosis patients. J. Neurol. (1), S153.
127. Kouchaki, E., Tamtaji, O.R., Salami, M., Bahmani, F., Daneshvar Kakhaki, R., Akbari, E., Tajabadi-Ebrahimi, M., Jafari, P., Asemi, Z, 2017. Clinical and metabolic response to probiotic supplementation in patients with multiple sclerosis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Clin. Nutr. (Edinburgh, Scotland) 36 (5), 1245–1249.
128. Christina Tryfonos, Maria Mantzorou, Dimitris Fotiou, Michael Vrizas, Konstantinos Vadikolias, Eleni Pavlidou, and Constantinos Giaginis, Dietary Supplements on Controlling Multiple Sclerosis Symptoms and Relapses: Current Clinical Evidence and Future Perspectives, Medicines (Basel). 2019 Sep; 6(3): 95. doi: 10.3390/medicines6030095.
129. Lebrun C., Alchaar H., Candito M., Bourg V., Chatel M. Levocarnitine administration in multiple sclerosis patients with immunosuppressive therapy-induced fatigue. Mult. Scler. J. 2006;12:321–324. doi: 10.1191/135248506ms1275oa.
130. . Tomassinia V., Pozzillia C., Onestia E., Pasqualetti P., Marinellia F., Pisania A., Fieschi C. Comparison of the effects of acetyl L-carnitine and amantadine for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: Results of a pilot, randomised, double-blind, crossover trial. J. Neurol. Sci. 2004;218:103–108. doi: 10.1016/j.jns.2003.11.005.
131. Ledineka A., Sajkob M., Rotaa U. Evaluating the effects of amantadin, modafinil and acetyl-l-carnitine on fatigue in multiple sclerosis—Result of a pilot randomized, blind study. Clin. Neurol. Neurosurg. 2013;115:S86–S89. doi: 10.1016/j.clineuro.2013.09.029.
132. Sanoobar M., Dehghan P., Khalili M., Azimi A., Seifar F. Coenzyme Q10 as a treatment for fatigue and depression in multiple sclerosis patients: A double blind randomized clinical trial. Nutr. Neurosci. 2015;3:138–143. doi: 10.1179/1476830515Y.0000000002.
133. Sanoobar M., Eghtesadi S., Azimi A., Khalil M., Khodadadi B. Coenzyme Q10 supplementation ameliorates inflammatory markers in patients with multiple sclerosis a double blind, placebo, controlled randomized clinical trial. Nutr. Neurosci. 2015;18:169–176. doi: 10.1179/1476830513Y.0000000106.
134. Sanoobar M., Eghtesadi S., Azimi A., Khalili M., Jazayeri S. Coenzyme Q10 supplementation reduces oxidative stress and increases antioxidant enzyme activity in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis. Int. J. Neurosci. 2013;123:776–782. doi: 10.3109/00207454.2013.801844.
135. Matin Khosravi-Largani, Parmida Pourvali-Talatappeh, Ali Mohammad Rousta, Maedeh Karimi-Kivi, Elahe Noroozi, Ali Mahjoob, Yasaman Asaadi, Alireza Shahmohammadi, Sarina Sadeghi, Shiva Shakeri, Kimiya Ghiyasvand, and Masoumeh Tavakoli-Yaraki, A review on potential roles of vitamins in incidence, progression, and improvement of multiple sclerosis, eNeurologicalSci. 2018 Mar; 10: 37–44, doi: 10.1016/j.ensci.2018.01.007.
136. Weinstein S.J., Hartman T.J., Stolzenberg-Solomon R. Null association between prostate cancer and serum folate, vitamin B(6), vitamin B(12), and homocysteine. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2003;12:1271–1272. [PubMed] [Google Scholar]
137. Sly L.M., Lopez M., Nauseef W.M. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-induced monocyte antimycobacterial activity is regulated by phosphatidylinositol 3-kinase and mediated by the NADPH-dependent phagocyte oxidase. J. Biol. Chem. 2001;276:35482–35493.
138. Kruman I.I., Culmsee C., Chan S.L. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity. J. Neurosci. 2000;20:6920–6926.
139. KKW Au-Yeung, JCW Yip, Siow Y.L. Folic acid inhibits homocysteine-induced superoxide anion production and nuclear factor kappa B activation in macrophages. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2006;84:141–147.
140. Haan M.N., Miller J.W., Aiello A.E. Homocysteine, B vitamins, and the incidence of dementia and cognitive impairment: results from the Sacramento area Latino study on aging. Am. J. Clin. Nutr. 2007;85:511–517.
141. Nilsson K., Gustafson L., Hultberg B. Elevated plasma homocysteine level in vascular dementia reflects the vascular disease process. Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra. 2013;3:16–24.
142. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006;5:949–960.
143. Moghaddasi M., Mamarabadi M., Mohebi N. Homocysteine, vitamin B12 and folate levels in Iranian patients with multiple sclerosis: a case control study. Clin. Neurol. Neurosurg. 2013;115:1802–1805.
144. Reynolds E.H., Linnell J.C., Faludy J .E. Multiple sclerosis associated with vitamin B12 deficiency. Arch. Neurol. 1991;48:808–811.
145. Crellin R.F., Bottiglieri T., Reynolds E.H. Multiple sclerosis and macrocytosis. Acta Neurol. Scand. 1990;81:388–391.
146. Reynolds E.H., Bottiglieri T., Laundy M. Vitamin B12 metabolism in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 1992;49:649–652.
147. Vrethem M., Mattsson E., Hebelka H. Increased plasma homocysteine levels without signs of vitamin B12 deficiency in patients with multiple sclerosis assessed by blood and cerebrospinal fluid homocysteine and methylmalonic acid. Mult. Scler. 2003;9:239–245.
148. Besler H.T., Comoğlu S. Lipoprotein oxidation, plasma total antioxidant capacity and homocysteine level in patients with multiple sclerosis. Nutr. Neurosci. 2003;6:189–196.
149. Zhu Y., He Z.-Y., Liu H.-N. Meta-analysis of the relationship between homocysteine, vitamin B₁₂, folate, and multiple sclerosis. J. Clin. Neurosci. 2011;18:933–938.
150. Miller A., Korem M., Almog R. Vitamin B12, demyelination, remyelination and repair in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2005;233:93–97.
151. Schroecksnadel K., Frick B., Wirleitner B. Moderate hyperhomocysteinemia and immune activation. Curr. Pharm. Biotechnol. 2004;5:107–118.
152. Kira J., Tobimatsu S., Goto I. Vitamin B12 metabolism and massive-dose methyl vitamin B12 therapy in Japanese patients with multiple sclerosis. Intern. Med. 1994;33:82–86.
153. Scalabrino G., Buccellato F.R., Veber D. New basis of the neurotrophic action of vitamin B12. Clin. Chem. Lab. Med. 2003;41:1435–1437.
154. Ink S.L., Henderson L.M. Vitamin B6 metabolism. Annu. Rev. Nutr. 1984;4:455–470.
155. Obeid R., McCaddon A., Herrmann W. The role of hyperhomocysteinemia and B-vitamin deficiency in neurological and psychiatric diseases. Clin. Chem. Lab. Med. 2007;45:1590–1606.
156. Bourquin F., Capitani G., Grütter M.G. PLP-dependent enzymes as entry and exit gates of sphingolipid metabolism. Protein Sci. 2011;20:1492–1508.
157. Miller J.W., Ribaya-Mercado J.D., Russell R.M. Effect of vitamin B-6 deficiency on fasting plasma homocysteine concentrations. Am. J. Clin. Nutr. 1992;55:1154–1160.
158. Johnson S. The possible role of gradual accumulation of copper, cadmium, lead and iron and gradual depletion of zinc, magnesium, selenium, vitamins B2, B6, D, and E and essential fatty acids in multiple sclerosis. Med. Hypotheses. 2000;55:239–241.
159. Bruckert E., Labreuche J., Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2010;210:353–361.
160. Kennedy D.O. B vitamins and the brain: mechanisms, dose and efficacy—a review. Forum Nutr. 2016;8:68. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
161. Offermanns S., Schwaninger M. Nutritional or pharmacological activation of HCA(2) ameliorates neuroinflammation. Trends Mol. Med. 2015;21:245–255.
162. Nakashima Y., Suzue R. Effect of nicotinic acid on myelin lipids in brain of developing rat. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo) 1982;28:491–500.
163. Bisaga G.N., Odinak M.M., Boĭko A.N. Popova NF. Possibilities of treatment of multiple sclerosis exacerbations without corticosteroids: a role of metabolic and antioxidant therapy]. Zhurnal Nevrol I Psikhiatrii Im SS Korsakova/Minist Zdr I Meditsinskoĭ Promyshlennosti Ross Fed Vserossiĭskoe Obs Nevrol [IVserossiĭskoe Obs Psikhiatrov. 2011;111:44–48.
164. Itokawa Y., Cooper J.R. On a relationship between ion transport and thiamine in nervous tissue. Biochem. Pharmacol. 1969;18:545–547.
165. Barchi R.L., Braun P.E. Thiamine in neural membranes. A developmental approach. Brain Res. 1971;35:622–624.
166. Ji Z., Fan Z., Zhang Y. Thiamine deficiency promotes T cell infiltration in experimental autoimmune encephalomyelitis: the involvement of CCL2. J. Immunol. 2014;193:2157–2167.
167. Costantini A., Nappo A., Pala M.I. High dose thiamine improves fatigue in multiple sclerosis. BMJ Case Rep. 2013;2013.
168. Andy Wai Kan Yeung, Nikolay T. Tzvetkov, Maya G. Georgieva, Iliyan V. Ognyanov, Karolina Kordos, Artur Jóźwik, Toni Kühl, George Perry, Maria Cristina Petralia, Emanuela Mazzon, Atanas G. Atanasov, Reactive oxygen species (ROS) and their impact in neurodegenerative diseases: literature landscape analysis, Antioxidants and Redox Signaling, Antioxidants & Redox Signaling / Special Issue / Forum Review Article, DOI: 10.1089/ars.2019.7952
169. Yeung AWK, Aggarwal B, Barreca D, Battino M, Belwal T, Horbańczuk O, Berindan‐Neagoe I, Bishayee A, Daglia M, Devkota H, Echeverría J, El‐Demerdash A, Orhan I, Godfrey K, Gupta V, Horbańczuk J, Modliński J, Huber L, Huminiecki L, Jóźwik A, Marchewka J, Miller M, Mocan A, Mozos I, Nabavi S, Nabavi S, Pieczynska M, Pittalà V, Rengasamy K, Silva A, Sheridan H, Stankiewicz A, Strzałkowska N, Sureda A, Tewari D, Weissig V, Zengin G, and Atanasov A. Dietary natural products and their potential to influence health and disease including animal model studies. Anim Sci Pap Rep 36: 345‐358, 2018.
170. Jomova K, Vondrakova D, Lawson M, and Valko M. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders. Mol Cell Biochem 345: 91‐104, 2010.
171. Kelsey NA, Wilkins HM, and Linseman DA. Nutraceutical antioxidants as novel neuroprotective agents. Molecules 15: 7792‐7814, 2010.
172. Yeung AWK, Horbańczuk M, Tzvetkov NT, Mocan A, Carradori S, Maggi F, Marchewka J, Sut S, Dall’Acqua S, and Gan R‐Y. Curcumin: Total‐Scale Analysis of the Scientific Literature. Molecules 24: 1393, 2019.
173. Sahebkar A, Serban M‐C, Ursoniu S, and Banach M. Effect of curcuminoids on oxidative stress: A systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials. J Funct Foods 18: 898‐909, 2015.
174. Zhu LN, Mei X, Zhang ZG, Xie Yp, and Lang F. Curcumin intervention for cognitive function in different types of people: A systematic review and meta‐analysis. Phytother Res 33: 524‐533, 2019.
175. Yeung AWK, Tzvetkov NT, El‐Tawil OS, Bungǎu SG, Abdel‐Daim MM, and Atanasov AG. Antioxidants: Scientific Literature Landscape Analysis. Oxid Med Cell Longev 2019: 8278454, 2019.
176. Fabiana Mallone, Luca Lucchino, Federica Franzone, Marco Marenco, Sandra Cinzia Carlesimo, Antonietta Moramarco, High-dose vitamin B supplementation for persistent visual deficit in multiple sclerosis: a pilot study, Drug Discov Ther . 2020;14(3):122-128. doi: 10.5582/ddt.2020.03031.