Μελέτη ανασκόπησης: Πως το στρες επηρεάζει τα μιτοχόνδρια

Μια πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη δημοσιεύθηκε από τους Martin Picard και Bruce S. McEwen στο έγκριτο περιοδικό Psychosomatic Medicine. Σε αυτή την μελέτη ανασκόπησης οι επιστήμονες ανάλυσαν όλα τα δεδομένα από 23 συνολικά δημοσιευμένες κλινικές μελέτες στις διεθνείς βάσεις δεδομένων που κάλυπταν τα κριτήρια PRISMA guidelines (PRISMA guidelines ) και διεξήχθησαν από το 1960 έως και το 2017 (1-4).

Αλλά τι είναι τα μιτοχόνδρια;

Τα μιτοχόνδρια είναι κυτταρικά οργανίδια που στηρίζουν τη ζωή μέσω του ενεργειακού μετασχηματισμού και της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης. Έχουν πρόσφατα αναδειχθεί ως βασικό συστατικό της αντίδρασης στο στρες (5-7).

Ωστόσο, σε αντίθεση με τους παραδοσιακούς βιοδείκτες που αντανακλούν μια συγκεκριμένη βιολογική διαδικασία, τα μιτοχόνδρια είναι πολύπλοκα πολυλειτουργικά οργανίδια, που περιέχουν το δικό τους γονιδίωμα. Αναπαράγονται και εκτελούν εκατοντάδες βιοχημικές αντιδράσεις, ενώ μπορούν να υιοθετήσουν συγκεκριμένες λειτουργίες με βάση τα κύτταρα στα οποία ανήκουν.

Παρά την πρόσφατη αύξηση της μιτοχονδριακής έρευνας στη σύγχρονη ιατρική (8), η μιτοχονδριακή βιολογία είναι σχετικά ελάχιστα κατανοητή σε σύγκριση με άλλες πτυχές της κυτταρικής βιολογίας. Παρ ‘όλα αυτά, η έρευνα κατά την τελευταία δεκαετία έχει δείξει ότι, η γενετική και βιοχημική μιτοχονδριακή βλάβη, προκαλεί εξουθενωτικές πολυσυστημικές κλινικές διαταραχές (9), και τα μοντέλα των ζώων έχουν επιβεβαιώσει ότι οι αλλαγές στα μιτοχόνδρια επηρεάζουν άμεσα την συστηματική μεταβολική ρύθμιση (10), λειτουργία του εγκεφάλου (11), ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού (8), και ακόμη και το ποσοστό της γήρανσης και της διάρκειας ζωής (12-15).

Πώς επιδρά το στρες; Τι έχουν δείξει μέχρι τώρα οι έρευνες;

Σύμφωνα με τους Martin Picard και Bruce S. McEwen, «Σε σχέση με την παθοφυσιολογία του στρες, η έρευνα έχει χρησιμοποιήσει διάφορους δείκτες στρες (π.χ., ψυχολογική δυσφορία, κοινωνικούς ή στρεσογόνους παράγοντες της ζωής, αρνητικές συναισθηματικές καταστάσεις και ψυχιατρικές διαταραχές) και έχει εξετάσει κυρίως τις διεργασίες που επικεντρώνονται σε τρία συστήματα: τον εγκέφαλο, το ενδοκρινικό και το ανοσοποιητικό σύστημα (16,17).

Τα ευρήματα που προκύπτουν σύμφωνα με τους Martin Picard και Bruce S. McEwen από την ψυχοσωματική ιατρική, την ψυχονευροανοσολογία και την ψυχονευρο-ενδοκρινολογία έχουν καταδείξει ότι, «οι ψυχοκοινωνικές εμπειρίες και η έκθεση στη ζωή επηρεάζουν υπο- και κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης/καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος (18,19), της ογκογενετικής συμπεριφοράς (20), της ιεραρχίας και κανονικότητας στην έκφραση γονιδίων (21), στην συντήρηση του μήκους των τελομερών (22) και των επιγενετικών διεργασιών (23).  Οι συναισθηματικές καταστάσεις –τόσο δυσμενείς (π.χ. άγχος και κατάθλιψη) όσο και θετικές (π.χ. ευτυχία και αισιοδοξία)– είναι πιθανόν να προκαλέσουν βιολογικές οδούς ευρείας δράσης, όπως φλεγμονή που επηρεάζουν ουσιαστικά την νοσηρότητα και την θνησιμότητα (24)».

Ποια είναι η μορφολογία των μιτοχονδρίων;

Σύμφωνα με τους ερευνητές Martin Picard και Bruce S. McEwen, «Τα μιτοχόνδρια παρουσιάζουν αρκετά δομικά χαρακτηριστικά της βακτηριακής προέλευσής τους. Αυτό περιλαμβάνει μια οργάνωση διπλής μεμβράνης: τις εσωτερικές και εξωτερικές μιτοχονδριακές μεμβράνες, οι οποίες περικλείουν το μιτοχονδριακό κυτταρόπλασμα. Το μιτοχονδριακό κυτταρόπλασμα περιέχει ένζυμα του κύκλου του Krebs (επίσης γνωστό ως κύκλος τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) και β-οξείδωσης που μεταβολίζουν τα προσλαμβανόμενα υποστρώματα ενεργειακών τροφίμων, συμπεριλαμβανομένων των σακχάρων και των λιπών, αντίστοιχα (25). Ένα άλλο απομεινάρι της βακτηριακής κληρονομιάς είναι το κυκλικό μιτοχονδριακό DNA τους (mtDNA). Τα μιτοχόνδρια είναι τα μόνα οργανίδια στα ευκαριωτικά κύτταρα όλων των οργανισμών και φυσικά του ανθρώπου, που περιέχουν το δικό τους γονιδίωμα. Σε ανθρώπους και ζώα, το mtDNA κληρονομείται μοναδικά από τη μητέρα (26) και συγκεκριμένες περιοχές και γονιδιακοί πολυμορφισμοί συσχετίζονται και με την εθνικότητα (27,28). Το mtDNA δεν έχει περιέχει τελομερή, (29), όπως επίσης δεν έχει εσώνια (introns) και είναι πιο ευαίσθητο σε ζημία σε σύγκριση με το πυρηνικό γονιδίωμα (30), κάτι που μπορεί να εξηγήσει τη μεγαλύτερη τρωτότητά του με τη γήρανση, και ενδεχομένως με τη χρόνια πίεση».

Ποιες είναι οι λειτουργίες των μιτοχονδρίων;

Το μιτοχονδριακό γονιδίωμα είναι πρωταρχικής σημασίας επειδή κωδικοποιεί τα ουσιαστικά γονίδια για την παραγωγή ενέργειας από την αναπνευστική αλυσίδα. Η αναπνευστική αλυσίδα, γνωστή και ως αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, βρίσκεται στις στενές πτυχές της εσωτερικής μεμβράνης που ονομάζεται «cristae» και περιέχει πέντε πολυπρωτεϊνικά ενζυμικά σύμπλοκα—I, II, III, IV και V. Οι περισσότερες από τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες (>1500) κωδικοποιούνται στο πυρηνικό γονιδίωμα, εκτός από τις 13 που κωδικοποιούνται από το mtDNA. Όλες οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από το mtDNA, είναι υπομονάδες των συμπλεγμάτων της αναπνευστικής αλυσίδας I, III, IV και V. Μόνο το σύνθετο ΙΙ (σουσινική  αφυδρογονάση) κωδικοποιείται πλήρως από το πυρηνικό γονιδίωμα.

Εκτός από την παραγωγή ενέργειας, τα μιτοχόνδρια εκτελούν πολλαπλές βασικές λειτουργίες που επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων εντός του κυτταρικού πυρήνα και την φυσιολογική ρύθμιση σε ολόκληρο τον οργανισμό (32). Επίσης, τα μιτοχόνδρια είναι οι κύριοι παραγωγοί δραστικών ριζών οξυγόνου (ROS) εντός του κυττάρου (33,34). Αυτές παίζουν ρόλο στην σηματοδότηση, αλλά μπορούν να οδηγήσουν σε οξειδωτικό στρες, όταν κατακλύζουν τους αντιοξειδωτικούς αμυντικούς μηχανισμούς, παίζοντας πιθανώς βασικό ρόλο στις νευροεκφυλιστικές διεργασίες (35) και στην παθοφυσιολογία του στρες.

Η ενέργεια που παράγεται από τη μεταφορά ηλεκτρονίων αποθηκεύεται με την μορφή της διαφοράς δυναμικού στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη και χρησιμοποιείται σε όλες κυτταρικές λειτουργίες με την αποθηκευμένη μορφή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) (36-39), αλλά και άλλων μορφών όπως GTP, GMP, AMP κ.α. Το ATP τροφοδοτεί τις περισσότερες κυτταρικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής έκφρασης, της αναδιαμόρφωσης χρωματίνης, της ιονικής ομοιόστασης, της πρωτεϊνικής και ορμονικής σύνθεσης, της έκκρισης, της απελευθέρωσης και επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστών και της σύσπασης των μυών, για να αναφέρουμε μερικά.

Ποια ήταν τα αποτελέσματα της ανασκόπησης της βιβλιογραφίας;

Όπως περιγράφουν οι Martin Picard και Bruce S. McEwen, «συνολικά 23 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Οι περισσότερες μελέτες έχουν γίνει με την χρήση   αρσενικών πειραματόζωων, και οι περισσότερες έδειξαν, ότι η οξεία και χρόνια έκθεση σε στρεσογόνους παράγοντες επηρέασαν συγκεκριμένες πτυχές της μιτοχονδριακής λειτουργίας, ιδιαίτερα στον εγκέφαλο. Δεκαεννέα μελέτες έδειξαν σημαντικές δυσμενείς επιπτώσεις του ψυχολογικού στρες στα μιτοχόνδρια και σε τέσσερις διαπιστώθηκαν αυξήσεις στη λειτουργία ή το μέγεθος τους μετά το στρες. Στους ανθρώπους, μόνο έξι μελέτες παρατήρησης ήταν διαθέσιμες, και στις περισσότερες οι βιολογικοί δείκτες που μετρήθηκαν δεν απεικονίζουν άμεσα τη μιτοχονδριακή λειτουργία, όπως ο μιτοχονδριακός αριθμός αντιγράφων DNA».

Σύμφωνα με τις μελέτες των Kramer PA  και συνεργατών, Liu W και συνεργατών, Puterman E και συνεργατών, Puterman E και συνεργατών, Steiner JL και συνεργατών και Little JP και συνεργατών: «Ορισμένες συμπεριφορές όπως η σωματική δραστηριότητα και η άσκηση μπορεί να έχουν σημαντικές βιολογικές θετικές επιδράσεις και αποτελέσματα στον άνθρωπο μείωσης του στρες (39-44). Είναι ενδιαφέρον ότι η άσκηση αυξάνει αρκετούς δείκτες των μιτοχονδρίων και της λειτουργίας τους, τόσο στον άνθρωπο όσο και στα πειραματικά μοντέλα ζώων (39-44)».

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται από τον Zschucke E και συνεργάτες, περιγράφουν ότι, «Στους ανθρώπους, η οξεία άσκηση πριν από μια σειρά διανοητικών αριθμητικών προκλήσεων μαζί με την απειλή κοινωνικής αξιολόγησης έχει αποδειχθεί επίσης ότι διαμορφώνει την αντίδραση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυση-επινεφριδίων (HPA) καθώς επίσης και μέσω του υποθαλάμου την προμετωπιαία ενεργοποίηση του φλοιού (45). Επειδή η άσκηση αλλάζει έντονα την μιτοχονδριακή λειτουργία σε διάφορα όργανα, είναι πιθανό ότι η μείωση των επιδράσεων του άγχους  μέσω της  άσκησης στον άνθρωπο, θα μπορούσε να είναι το αποτέλεσμα των αλλαγών στην μιτοχονδριακή λειτουργία».

Ποια είναι τα συμπεράσματα της ανασκοπηκής αυτής μελέτης;

Οι Martin Picard και Bruce S. McEwen καταλήγουν ότι, «Τα αποτελέσματα αυτής της συστηματικής ανασκόπησης, τονίζουν την ανάγκη για πιο διεπιστημονική έρευνα για να χαρτογραφηθούν οι δεσμοί μεταξύ του νου (ψυχή), των μιτοχονδρίων (mito) και του σώματος (soma). Η καθιέρωση των επιπτώσεων του ψυχοκοινωνικού στρες στα μιτοχόνδρια στον άνθρωπο, θα απαιτήσει την ανάπτυξη και εφαρμογή ισχυρών και ολοκληρωμένων αξιολογήσεων των μιτοχονδριακών αναβαθμονομήσεων μεταξύ συγκεκριμένων τύπων κυττάρων. Επιπλέον, στους ανθρώπους, οι στρεσογόνοι παράγοντες μπορεί να διαφέρουν ως προς τη φύση τους (π.χ. οι διακρίσεις, η βία, η κοινωνική απομόνωση, η εργασιακή καταπόνηση/απώλεια, η φροντίδα και το πένθος), μπορεί να είναι μεταβαλλόμενης διάρκειας (π.χ. οξεία και χρόνια), μπορεί να προκαλέσει ένα ευρύ φάσμα συναισθηματικών αντιδράσεων (π.χ. άγχος, κατάθλιψη, θυμός και ανικανότητα) με διαφορετικά επίπεδα έντασης (π.χ. ήπια, μέτρια ή σοβαρά συμπτώματα) και μπορεί να συμβεί σε διάφορα στάδια της διάρκειας ζωής (πρώιμη παιδική ηλικία, μέση ηλικία, ή ηλικιωμένα).

Η Μιτοχονδριακή απάντηση σε στρεσογόνους παράγοντες είναι επίσης πιθανό να μην είναι γραμμική (31). Ως εκ τούτου, θα είναι εξίσου σημαντικό να τεθεί σε λειτουργία και να γίνει διάκριση μεταξύ διαφορετικών στρεσογόνων παραγόντων ζωής και των εξατομικευμένων εμπειριών που προκύπτουν, καθώς και για την αξιολόγηση σημαντικών συμμεταβλητών που μπορούν να επηρεάσουν ανεξάρτητα το μιτοχονδριακό κυτταρόπλασμα ή την λειτουργία τους. Οι προοπτικές και οι διαμήκεις μελέτες που συνδυάζουν αυτές τις μεταβλητές θα είναι ιδιαίτερα πολύτιμες(31).

Η οικοδόμηση καθιερωμένων μοντέλων, όπου οι ψυχοσωματικές διεργασίες είναι γνωστό ότι λειτουργούν, ενσωματώνοντας μιτοχονδριακές μετρήσεις σε καλά σχεδιασμένες μελέτες, θα πρέπει να επιταχύνει την εξέλιξη της κατανόησής μας γύρω από την αλληλεπίδραση των μιτοχονδρίων με τις ευρείας δράσης διαδικασίες του άξονα εγκεφάλου-ανοσοποιητικό-ενδοκρινικό σύστημα που επηρεάζουν την υγεία». Κάνοντας ένα βήμα παραπάνω οι Martin Picard και Bruce S. McEwen  προτείνουν ότι, «Αυτή η ένωση των κλάδων όπως περιγράφεται από την δημοσιευμένη μελέτη των  Slavich GM, Cole SW (21), θα πρέπει ταυτόχρονα να προωθηθεί μια πιο ολιστική κατανόηση εκείνων των διαδικασιών που από την μια κατακρημνίζουν και προκαλούν την δυσρύθμιση και την ασθένεια μέσα στον οργανισμό, αλλά από την άλλη, ταυτόχρονα και όλων εκείνων των μηχανισμών που επιτρέπουν στα υγιή άτομα να προσαρμοστούν επιτυχώς στις προκλήσεις ζωής(31)».

Βιβλιογραφία

1. Martin Picard, PhD and Bruce S. McEwen, PhD, Psychological Stress and Mitochondria: A Systematic Review, Psychosom Med. 2018 ; 80(2): 141–153.  doi:10.1097/PSY.0000000000000545.
2. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009; 6:e1000097. [PubMed: 19621072]
3. Zhuravliova E, Barbakadze T, Zaalishvili E, Chipashvili M, Koshoridze N, Mikeladze D. Social isolation in rats inhibits oxidative metabolism, decreases the content of mitochondrial K-Ras and activates mitochondrial hexokinase. Behav Brain Res. 2009; 205:377–83. [PubMed: 19616040]
4. Krolow R, Noschang C, Weis SN, Pettenuzzo LF, Huffell AP, Arcego DM, Marcolin M, Mota CS, Kolling J, Scherer EB, Wyse AT, Dalmaz C. Isolation stress during the prepubertal period in rats induces long-lasting neurochemical changes in the prefrontal cortex. Neurochem Res. 2012; 37:1063–73. [PubMed: 22327943]
5. Morava E, Kozicz T. Mitochondria and the economy of stress (mal)adaptation. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37:668–80. [PubMed: 23415702]
6. Manoli I, Alesci S, Blackman MR, Su YA, Rennert OM, Chrousos GP. Mitochondria as key components of the stress response. Trends Endocrinol Metab. 2007; 18:190–8. [PubMed: 17500006]
7. Picard M, Juster RP, McEwen BS. Mitochondrial allostatic load puts the ‘gluc’ back in glucocorticoids. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10:303–10. [PubMed: 24663223]
8. Picard M, Wallace DC, Burelle Y. The rise of mitochondria in medicine. Mitochondrion. 2016; 30:105–16. [PubMed: 27423788]
9. Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, Hirano M, Koga Y, McFarland R, Suomalainen A, Thorburn DR, Zeviani M, Turnbull DM. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2:16080. [PubMed: 27775730]
10. Morrow RM, Picard M, Derbeneva O, Leipzig J, McManus MJ, Gouspillou G, Barbat-Artigas S, Dos Santos C, Hepple RT, Murdock DG, Wallace DC. Mitochondrial energy deficiency leads to hyperproliferation of skeletal muscle mitochondria and enhanced insulin sensitivity. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114:2705–10. [PubMed: 28223503]
11. Hebert-Chatelain E, Desprez T, Serrat R, Bellocchio L, Soria-Gomez E, Busquets-Garcia A, Pagano Zottola AC, Delamarre A, Cannich A, Vincent P, Varilh M, Robin LM, Terral G, Garcia-Fernandez MD, Colavita M, Mazier W, Drago F, Puente N, Reguero L, Elezgarai I, Dupuy JW, Cota D, Lopez-Rodriguez ML, Barreda-Gomez G, Massa F, Grandes P, Benard G, Marsicano G. A cannabinoid link between mitochondria and memory. Nature. 2016; 539:555–9. [PubMed: 27828947]
12. Pearce EL, Poffenberger MC, Chang CH, Jones RG. Fueling immunity: insights into metabolism and lymphocyte function. Science. 2013; 342:1242454. [PubMed: 24115444]
13. Latorre-Pellicer A, Moreno-Loshuertos R, Lechuga-Vieco AV, Sanchez-Cabo F, Torroja C, Acin-Perez R, Calvo E, Aix E, Gonzalez-Guerra A, Logan A, Bernad-Miana ML, Romanos E, Cruz R, Cogliati S, Sobrino B, Carracedo A, Perez-Martos A, Fernandez-Silva P, Ruiz-Cabello J, Murphy MP, Flores I, Vazquez J, Enriquez JA. Mitochondrial and nuclear DNA matching shapes metabolism and healthy ageing. Nature. 2016; 535:561–5. [PubMed: 27383793]
14. Trifunovic A, Wredenberg A, Falkenberg M, Spelbrink JN, Rovio AT, Bruder CE, Bohlooly YM, Gidlof S, Oldfors A, Wibom R, Tornell J, Jacobs HT, Larsson NG. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature. 2004; 429:417–23. [PubMed: 15164064]
15. Kujoth GC, Hiona A, Pugh TD, Someya S, Panzer K, Wohlgemuth SE, Hofer T, Seo AY, Sullivan R, Jobling WA, Morrow JD, Van Remmen H, Sedivy JM, Yamasoba T, Tanokura M, Weindruch R, Leeuwenburgh C, Prolla TA. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science. 2005; 309:481–4. [PubMed: 16020738]
16. McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators: central role of the brain. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8:367–81. [PubMed: 17290796]
17. Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles TF, Glaser R. Psychoneuroimmunology and psychosomatic medicine: back to the future. Psychosom Med. 2002; 64:15–28. [PubMed: 11818582]
18. Segerstrom SC, Miller GE. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 2004; 130:601–30. [PubMed: 15250815]
19. Irwin MR, Cole SW. Reciprocal regulation of the neural and innate immune systems. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–32. [PubMed: 21818124]
20. Cole SW, Nagaraja AS, Lutgendorf SK, Green PA, Sood AK. Sympathetic nervous system regulation of the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer. 2015; 15:563–72. [PubMed: 26299593]
21. Slavich GM, Cole SW. The emerging field of human social genomics. Clin Psychol Sci. 2013; 1:331–48. [PubMed: 23853742]
22. Shalev I, Entringer S, Wadhwa PD, Wolkowitz OM, Puterman E, Lin J, Epel ES. Stress and telomere biology: a lifespan perspective. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38:1835–42. [PubMed: 23639252]
23. Kundakovic M, Champagne FA. Early-life experience, epigenetics, and the developing brain. Neuropsychopharmacology. 2015; 40:141–53. [PubMed: 24917200]
24. Trudel-Fitzgerald C, Qureshi F, Appleton AA, Kubzansky LD. A healthy mix of emotions: underlying biological pathways linking emotions to physical health. Curr Opin Behav Sci. 2017; 15
25. Nicholls, DG., Fergusson, SJ. Bioenergetics. 4th. San Diego, CA: Academic Press; 2013
26. Giles RE, Blanc H, Cann HM, Wallace DC. Maternal inheritance of human mitochondrial DNA. Proc Natl Acad Sci USA. 1980; 77:6715–9. [PubMed: 6256757]
27. Wallace DC, Chalkia D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3:a021220.
28. Kenney MC, Chwa M, Atilano SR, Falatoonzadeh P, Ramirez C, Malik D, Tarek M, Del Carpio JC, Nesburn AB, Boyer DS, Kuppermann BD, Vawter MP, Jazwinski SM, Miceli MV, Wallace DC, Udar N. Molecular and bioenergetic differences between cells with African versus European inherited mitochondrial DNA haplogroups: implications for population susceptibility to diseases. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842:208–19. [PubMed: 24200652]
29. Chan SR, Blackburn EH. Telomeres and telomerase. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004; 359:109–21. [PubMed: 15065663]
30. Yakes FM, Van Houten B. Mitochondrial DNA damage is more extensive and persists longer than nuclear DNA damage in human cells following oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:514–9. [PubMed: 9012815]
31. Picard M, McEwen BS. Psychological stress and mitochondria: a conceptual framework. Psychosom Med. 2018; 80:126–40. [PubMed: 29389735]
32. Wallace DC, Chalkia D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3:a021220
33. Lambert AJ, Brand MD. Reactive oxygen species production by mitochondria. Methods Mol Biol. 2009; 554:165–81. [PubMed: 19513674]
34. Balaban RS, Nemoto S, Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell. 2005; 120:483–95. [PubMed: 15734681]
35. McManus MJ, Murphy MP, Franklin JL. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ prevents loss of spatial memory retention and early neuropathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2011; 31:15703–15. [PubMed: 22049413]
36. Mitchell P, Moyle J. Chemiosmotic hypothesis of oxidative phosphorylation. Nature. 1967; 213:137–9. [PubMed: 4291593]
37. Lanza IR, Nair KS. Mitochondrial metabolic function assessed in vivo and in vitro. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010; 13:511–7. [PubMed: 20616711]
38. Kuznetsov AV, Veksler V, Gellerich FN, Saks V, Margreiter R, Kunz WS. Analysis of mitochondrial function in situ in permeabilized muscle fibers, tissues and cells. Nat Protoc. 2008; 3:965–76. [PubMed: 18536644]
39. Kramer PA, Chacko BK, Ravi S, Johnson MS, Mitchell T, Darley-Usmar VM. Bioenergetics and the oxidative burst: protocols for the isolation and evaluation of human leukocytes and platelets. J Vis Exp. 2014; 85doi: 10.379 1/51301
40. , Zhou C. Corticosterone reduces brain mitochondrial function and expression of mitofusin, BDNF in depression-like rodents regardless of exercise preconditioning. Psychoneuroendocrinology. 2012; 37:1057–70. [PubMed: 22244747]
41. , O’Donovan A, Adler NE, Tomiyama AJ, Kemeny M, Wolkowitz OM, Epel E. Physical activity moderates effects of stressor-induced rumination on cortisol reactivity. Psychosom Med. 2011; 73:604–11. [PubMed: 21873586]
42. , Lin J, Blackburn E, O’Donovan A, Adler N, Epel E. The power of exercise: buffering the effect of chronic stress on telomere length. PLoS One. 2010; 5:e10837. [PubMed: 20520771]
43. , Murphy EA, McClellan JL, Carmichael MD, Davis JM. Exercise training increases mitochondrial biogenesis in the brain. J Appl Physiol (1985). 2011; 111:1066–71. [PubMed: 21817111]
44. , Safdar A, Benton CR, Wright DC. Skeletal muscle and beyond: the role of exercise as a mediator of systemic mitochondrial biogenesis. Appl Physiol Nutr Metab. 2011; 36:598–607. [PubMed: 21888528]
45. Zschucke E, Renneberg B, Dimeo F, Wustenberg T, Strohle A. The stress-buffering effect of acute exercise: evidence for HPA axis negative feedback. Psychoneuroendocrinology. 2015; 51:414–25. [PubMed: 25462913]