ΑρχικήΕπιστημονικά ΆρθραΜελέτη ανασκόπησης: To Οριγανέλαιο και ο Ρόλος τoυ στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης
13Απρ
Μελέτη ανασκόπησης: To Οριγανέλαιο και ο Ρόλος τoυ στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης
Τα φυτικά αιθέρια έλαια διερευνώνται ως ένα πολλά υποσχόμενο βοηθητικό εργαλείο των χρησιμοποιούμενων σήμερα αντιμικροβιακών, και μέχρι σήμερα, πολλά φυτικά αιθέρια έλαια έχουν αναφερθεί να παρουσιάζουν σημαντικές αντιμικροβιακές δράσεις.
Η δραστηριότητα αυτή αποδίδεται στην ικανότητά τους να συνθέσουν αρωματικές ουσίες, η πλειοψηφία των οποίων είναι φαινόλες ή παράγωγα που υποκαθιστούν με οξυγόνο.
Οι αντιμικροβιακές, αντισηπτικές και άλλες θεραπευτικές εφαρμογές των φυτών αναγνωρίζονται καλά από τους προϊστορικούς χρόνους, που χρησιμοποιούνται ευρέως από όλους τους πολιτισμούς κατά τη διάρκεια των χιλιετιών που έχουν περάσει [2].
Είναι ενδιαφέρον ότι, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, περίπου το 80% του παγκόσμιου πληθυσμού, κυρίως στις αναπτυσσόμενες χώρες, εξακολουθεί να βασίζεται σε φαρμακευτικά φυτά και τα εκχυλίσματά τους για την πρωτοβάθμια υγειονομική περίθαλψη [3, 4].
Οι σύγχρονες φαρμακευτικές, καλλυντικές και βιομηχανίες τροφίμων βασίζονται στη γνώση των ιδιοτήτων των φαρμακευτικών φυτών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για εφαρμογές από τη θεραπεία μολυσματικών, συστηματικών και φλεγμονωδών ασθενειών έως τη διατήρηση των τροφίμων και την παραγωγή αρωμάτων [5].
1.1 Ιστορική ανασκόπηση
Στην αρχαία Ελλάδα, τα φαρμακευτικά φυτά χρησιμοποιήθηκαν εκτενώς από τους λεγόμενους ριζοτόμους (rhizotomists), τα πρόσωπα δηλαδή που σχετίζονται με τη θεραπευτική συλλογή και την παροχή των χορταριών [6].
Οι Κινέζοι, οι Ινδοί, οι Αιγύπτιοι, οι Ρωμαίοι και οι Άραβες βασίστηκαν επίσης στον βοτανισμό, ο οποίος αφομοιώθηκε στις φιλοσοφικές αρχές, τις παραδόσεις και τις πρακτικές του πολιτισμού τους.
Κατά συνέπεια, η θεραπευτική αναπτύχθηκε από εμπειρική και ενστικτώδης στο να είναι μαγική και θεοκρατική. Η θεοκρατική άποψη αποτελούσε στοιχείο όλων των αρχαίων πολιτισμών, συμπεριλαμβανομένων των Ελλήνων, μέχρι την έλευση της Ιπποκρατικής Σχολής, η οποία βασίστηκε στην παρατήρηση και το πείραμα.
Ο ίδιος ο Ιπποκράτης (στα τέλη του 5ου αιώνα π.Χ.) ανέφερε 300-400 φαρμακευτικά φυτά [6]. Τα φυτικά θεραπευτικά έλαια αναφέρονται στα ευρήματα αργίλου της σφηνοειδούς γραφής (2600 π.Χ.) στη Μεσοποταμία [2], ενώ περίπου 30 φαρμακευτικά φυτά περιγράφονται στη Βίβλο [7].
Στο έργο του Διοσκουρίδη De Materiast Medica (1ος αιώνας μ.Χ.), περιγράφονται φυτικά φάρμακα, παρέχοντας τη γνώση για τα περισσότερα από τα μεταγενέστερα φαρμακευτικά παρασκευάσματα [2].
Οι μεγάλες αυτοκρατορίες έλεγχαν την παραγωγή και το εμπόριο των φαρμακευτικών φυτών για αιώνες, ενώ τον Μεσαίωνα η καλλιέργειά τους σε αβαεία και μοναστήρια διευκόλυνε την ανάπτυξη γνώσης για τις θεραπευτικές τους ιδιότητες.
Κατά τη διάρκεια της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, πολλά ορθόδοξα μοναστήρια ίδρυσαν νοσοκομεία εντός των εγκαταστάσεών τους, όπου παρασκευάζονταν θεραπείες από φαρμακευτικά φυτά που καλλιεργούσαν οι μοναχοί.
Σε ένα μοναστικό σενάριο αυτής της περιόδου στο νησί της Κύπρου (1571-1878), περιγράφηκαν 494 φυτικές συνταγές και 231 φυτά που ανήκουν σε 70 διαφορετικές βοτανικές οικογένειες [7].
Στην Ελλάδα, για αιώνες, ένα μεγάλο μέρος των προβλημάτων υγείας του γηγενούς πληθυσμού αντιμετωπίστηκε από εμπειρικούς γιατρούς όπως οι φημισμένοι «Βικοιατροί» της περιοχής Ζαγορίου στην Ήπειρο (17ος-19ος αιώνας), οι οποίοι συνέλεγαν και χρησιμοποίησαν φαρμακευτικά φυτά από το κοντινό Φαράγγι του Βίκου [8].
Τελικά, με την πρόοδο της σύγχρονης ιατρικής, οι παραδοσιακές θεραπείες εγκαταλείφθηκαν βαθμιαία στον αναπτυγμένο κόσμο [6].
Ωστόσο, τα φαρμακευτικά φυτά επανεξετάζονται σήμερα, και τα εκχυλίσματά τους μελετώνται διεξοδικά και οι ιδιότητές τους αναθεωρούνται σε μια προσπάθεια να συμπληρωθούν ή να αντικατασταθούν οι υπάρχουσες συνθετικές χημικές ουσίες που χρησιμοποιούνται στις σύγχρονες βιομηχανίες τροφίμων και φαρμάκων.
2. Τα αιθέρια έλαια
2.1 Σύνθεση
Ο όρος «αιθέριο έλαιο» χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Paracelsus (16ος αιώνας), ο οποίος ονόμασε το αποτελεσματικό συστατικό κάθε φαρμάκου «quinta essentia» [9].
Τα συστατικά των αιθέριων ελαίων, συνολικά περίπου 500 ενώσεις, περιλαμβάνουν τερπένια (μονοτερπένια και σεεσκιπερπένια), τερπενοειδή (ισοπρενοειδή), και αλειφατικές και αρωματικές ενώσεις όπως αλδεΰδες και φαινόλες [10-12].
Είναι δυνατόν τα κυρίαρχα συστατικά να αποτελούν το 85% της συνολικής συγκέντρωσης του ελαίου [13]. Εκτιμάται ότι υπάρχουν περίπου 3.000 καλά αναγνωρισμένα αιθέρια έλαια, εκ των οποίων τα 300 είναι ευρέως διαδεδομένα στο εμπόριο [10].
Η σύνθεση των αιθέριων ελαίων εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των περιβαλλοντικών συνθηκών, της σύνθεσης του εδάφους και της μεθόδου καλλιέργειας, της εποχής και της ώρας της ημέρας συλλογής του φυτού, των συνθηκών αποθήκευσης και μεταποίησης, της μεθόδου εκχύλισης του ελαίου και της ανάλυσης των χημικών συστατικών [3, 9].
Τα αιθέρια έλαια παράγονται από φυτά με απόσταξη, ζύμωση, σύνθλιψη, εκχύλιση, υδρόλυση και αερισμό, αλλά η πιο συχνή μέθοδος είναι η απόσταξη με ατμό [3, 13].
Η απόσταξη ως μέθοδος παραγωγής αιθέριου ελαίου χρησιμοποιήθηκε από τους Αιγύπτιους, τους Ινδιάνους και τους Πέρσες πριν από δύο χιλιετίες και βελτιώθηκε από τους Άραβες τον 9ο αιώνα μ.Χ. [13].
Η απομόνωση των συστατικών που αποτελούνται επιτυγχάνεται με χρωματογραφικές μεθόδους, κυρίως με τη χρήση αέριας χρωματογραφίας–φασματομετρίας μάζας [13].
Χρησιμοποιούνται επίσης μέθοδοι όπως, χρωματογραφία λεπτής στρώσης[14] και υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης [15].
2.2 Η Βιοδραστηριότητα
Η χρήση αιθέριων ελαίων είναι εκτεταμένη, καθώς χρησιμοποιούνται ως κύρια συστατικά σε καλλυντικά, αρώματα, προϊόντα περιποίησης σώματος και μαλλιών, αντισηπτικά στοματικά διαλύματα και οδοντόκρεμες, καθώς και σε οικιακά προϊόντα καθαρισμού και αποσμητικά αέρα [16, 17].
Η Αρωματοθεραπεία, η οποία ήταν μια κοινή θεραπευτική πρακτική στην αρχαιότητα, ιδιαίτερα στην Αίγυπτο και την Ινδία, εξακολουθεί να παραμένει διαδεδομένη υπό την επίβλεψη των επίσημων αρχών, όπως το Συμβούλιο Οργανώσεων Αρωματοθεραπείας στο Ηνωμένο Βασίλειο.
Βασίζεται στη χρήση αιθέριων ελαίων, τα οποία, λόγω της ικανότητάς τους να απορροφώνται εύκολα από το δέρμα, χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε αλλεργικές και ρευματικές καταστάσεις, εμφανίζοντας αντιγηραντικές, αναζωογονητικές και αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες [18, 19].
Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, η εμφάνιση ανθεκτικών στα φάρμακα παθογόνων παραγόντων επέστησε την προσοχή στα αιθέρια έλαια για τις πιθανές αντιμικροβιακές τους ιδιότητες.
Λόγω της μεγάλης βιολογικής και δομικής ποικιλομορφίας των συστατικών τους, πιστεύεται ότι αποτελούν μια μοναδική και ανανεώσιμη πηγή για την ανακάλυψη των τόσο αναγκαίων νέων αντιμικροβιακών ουσιών.
Με βάση μια πρόσφατη έρευνα στη βάση δεδομένων PubMed, οι δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με τις αντιμικροβιακές τους δραστηριότητες υπερβαίνουν κατά πολύ τον αριθμό των μελετών που σχετίζονται με άλλες βιοενέργειες (πίνακας 1).
Πίνακας 1 Publications related to various bioactivities of essential oils (PubMed search 9/29/2016)
Το γεγονός αυτό σηματοδοτεί τη σημασία του αντιμικροβιακού δυναμικού μεταξύ των διαφόρων βιοδραστηριοτήτων των αιθέριων ελαίων.
Αν και υπάρχουν πολλές μελέτες σχετικά με τις αντιβακτηριακές δραστηριότητες των αιθέριων ελαίων, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών διαφέρουν σημαντικά, γεγονός που αποδίδεται στην ετερογενή χημική δομή των αιθέριων ελαίων, τις ποιοτικές και ποσοτικές διαφορές των ενώσεων τους, καθώς και τις ποικίλες συνθήκες καλλιέργειας και συλλογής των φυτών.
Τα gram-θετικά βακτήρια είναι πιο ευαίσθητα στα αιθέρια έλαια από τα gram-αρνητικά [13, 20-23], λόγω της πολυπλοκότητας της εξωτερικής μεμβράνης τους, η οποία δίνει στη βακτηριακή επιφάνεια έναν ισχυρό υδρόφιλο χαρακτήρα, ενεργώντας ως εμπόδιο όσον αφορά τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης [13, 22, 24].
Τα αιθέρια έλαια μπορούν να επηρεάσουν άμεσα την κυτταρική μεμβράνη των gram-θετικών βακτηρίων, προκαλώντας ρήξη της κυτταρικής μεμβράνης, αναστολή των ενζυμικών συστημάτων και διακοπή της ανταλλαγής ιόντων [25]. Αυτό το είδος βλάβης της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης είναι συνήθως θανατηφόρο για τα βακτηριακά κύτταρα (κυτταρικός θάνατος) [13, 22].
Λαμβάνοντας υπόψη τις διάφορες ομάδες αιθέριων ελαιούχων ενώσεων, είναι πολύ πιθανό ότι η αντιβακτηριακή τους δράση να μην αποδίδεται σε έναν και μόνο μηχανισμό, αλλά φαίνεται ότι υπάρχουν διάφοροι τρόποι στόχευσης του μικροβιακού κυττάρου.
Σημαντικές ιδιότητες των αιθέριων ελαίων, όπως η υδροφοβία, η διαταραχή της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, η διαταραχή της ροής των ηλεκτρονίων, η ενεργή μεταφορά και η πήξη του περιεχομένου των κυττάρων, μπορούν να θεωρηθούν ως πιθανοί μηχανισμοί της αντιμικροβιακής δράσης τους [13].
Άλλοι μηχανισμοί που πιθανώς μπορούν να προκαλέσουν δυσλειτουργία της μεμβράνης περιλαμβάνουν διαταραχές της κλίσης του pH και του ηλεκτρικού δυναμικού της κινητήριας δύναμης πρωτονίων [26].
Τα αιθέρια έλαια που έχουν τις πιο ισχυρές αντιβακτηριακές ιδιότητες περιέχουν ένα υψηλό ποσοστό φαινολικών ενώσεων, όπως η καρβακρόλη, η ευγενόλη και η θυμόλη [27], τα οποία προκαλούν δομικές και λειτουργικές διαταραχές στην κυτταρική μεμβράνη [28], και δρουν και στις κυτταρικές πρωτεΐνες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης [29].
Τα αιθέρια έλαια θεωρούνται επίσης φυσικές εναλλακτικές λύσεις για τα χημικά συντηρητικά στα τρόφιμα, αν και η πρακτική εφαρμογή τους είναι περιορισμένη λόγω των αρωματικών χαρακτηριστικών τους [20].
Πολλά αιθέρια έλαια που έχουν χαρακτηριστεί διεθνώς από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ως: «Γενικά θεωρείται ως ασφαλής» και ταξινομούνται μεταξύ των φυσικών προϊόντων και μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια από τους καταναλωτές [27, 30].
Οδηγίες για τη σωστή χρήση των αιθέριων ελαίων παρέχονται από πολλούς διεθνείς οργανισμούς, όπως η Γεύση και Εκχύλισμα Κατασκευαστές Σύνδεσης, η Βρετανική Essence Manufacturers Association, ο Διεθνής Οργανισμός Βιομηχανίας Γεύσης, το Ινστιτούτο Ερευνών για Fragnance Υλικά, η Διεθνής Ένωση Αρωμάτων, η Διεθνής Ομοσπονδία Αιθέριων Ελαίων και Aroma Trades, και η Βρετανική Ένωση Αιθέριων Ελαίων.
Ο Διεθνής Οργανισμός Τυποποίησης έχει θεσπίσει κανόνες για την ορθή διαχείριση των ελαίων, οι οποίοι περιλαμβάνουν τη συσκευασία των προϊόντων, την τυποποίηση και τις προδιαγραφές εμπορίας [16].
2.3 Το αιθέριο έλαιο ρίγανης
Αυτό το βότανο ανήκει στην οικογένεια Lamiaceae και το κύριο αντιπροσωπευτικό είδος του είναι Origanum vulgare. Ετυμολογικά, το όνομα Origanum προέρχεται από το ελληνικό όνομα του φυτού (origanon), το οποίο προέρχεται από τις λέξεις (όρος = βουνό) και (γκάνος = φωτεινότητα, ομορφιά), δεδομένου ότι η ρίγανη φύεται αυξανόμενα σε υψόμετρα από 400 έως 1.800 μ και ηλιόλουστα μέρη (Εικ. 1) [4].
Η περιεκτικότητα του αιθέριου ελαίου του Ο. vulgare κυμαίνεται από 0,5-2% [31] έως 7% [32], και τα κύρια συστατικά του είναι οι ισομερείς φαινόλες καρβακρόλη και thymol, καθώς και οι πρόδρομες μονοτερπένια p-cymene και γ-τερπινένιο σε χαμηλότερη αναλογία [31].
Αναφέρονται ποικίλες συγκεντρώσεις των κύριων συστατικών, που μέχρι 80% και 64% για το καρβακρόλη και τη θυμόλη, αντίστοιχα, και μέχρι 52% για κάθε ένα από τα πρόδρομα μόρια τους [33]. Η περιεκτικότητα σε καρβακρόλη των διαφορετικών χημειοτύπων του O. vulgare είναι μεταβλητή και μπορεί να είναι μέχρι 95% [32].
Γενικά, η συγκέντρωση αιθέριου ελαίου εξαρτάται από το είδος, την εποχή της συλλογής του φυτού, τη γεωγραφική θέση, το φυτικό τμήμα που χρησιμοποιείται και τη μέθοδο εκχύλισης του ελαίου [33].
Παρά τη μεταβλητότητα των συγκεντρώσεων των κύριων συστατικών σε διαφορετικά είδη, το σύνολο τους ανέρχεται έως και στο 90% της συνολικής σύνθεσης του ελαίου σύμφωνα με μελέτες για τα ελληνικά είδη ρίγανης που συλλέχθηκαν από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές [31].
Το γένος Origanum L. περιλαμβάνει διάφορα είδη μορφολογικής και χημικής ποικιλομορφίας, και τα περισσότερα από αυτά προέρχονται από την περιοχή της Μεσογείου [34, 35].
Το πιο σημαντικό είδος είναι O. vulgare με το υποείδος O. vulgare subsp. L. vulgare, O. vulgare subsp. L. αδένιου, O. vulgare subsp. L. gracile [31], O. heracleoticum, το οποίο αναφέρεται από τον Διοσκουρίδη, και Ο. dictamnus (Amaracus dictamnus), το οποίο αναπτύσσεται στις ορεινές περιοχές του νησιού της Κρήτης, γνωστό ως «Δίτανι της Κρήτης» για τις αφροδισιακές και θεραπευτικές του ιδιότητες [20].
Άλλα είδη είναι το O. microphyllum (Κρήτη), το O. scabrorum (Κεντρική και Νότια Ελλάδα) [49], η τουρκική ρίγανη O. οι ινίτες που βρίσκονται στη Σικελία και την Ανατολική Μεσόγειο, Ο. symes (Ελλάδα), O. akhdarense και O. cyrenaicum (Λιβύη), O. libanticum (Λίβανος), O. bargyli (Συρία), O. dayi και O. ramonense (Ισραήλ), O. oblorum και O. grosii (Μαρόκο), O. floribundum (Algerie), και O. petraeum, O. punonense , και Ο. Jordanicum (Ιορδανία).
Το είδος O. acutidens, O. solymicum, O. bilegeri, O. minutiflorum (άγρια ρίγανη), O. boissieri, O. saccatum, O. hypericifolium, O. brevidens, O. haussknechtii, O. leptocladum, O. rotundifolium, O. amanum, και O. micranthum είναι αυτόχθονες στην Τουρκία [45, 46, 6]. Στενά συνδεδεμένα είδη είναι το O. syscum (που ονομάζεται za’atar από τους Άραβες), που αναπτύσσεται στη Νότια Ευρώπη, Δυτική Ασία και Ανατολική Μεσόγειος, και αποτελείται από καρβακρόλη, p-cymene και γ-τερπινένιο σε σχεδόν ίσες συγκεντρώσεις [36, 37], και O. majorana, που αναπτύσσονται στην Ανατολική Μεσόγειο και την Ασία, γνωστή ως «μαντζουράνα», αναφέρεται στα σενάρια του Θεοφρασού και του Διοκουρίδη, το οποίο περιέχει κυρίως μονοτερπένια και φαινόλες σε μικρότερη συγκέντρωση [38, 39].
Τα δύο πιο εμπορικά είδη ρίγανης είναι το ελληνικό O. vulgare subsp. hirtum και το τουρκικό O. onites [34].
Η ρίγανη είναι ένα ευρέως διαδεδομένο καρύκευμα από την αρχαιότητα, και το αιθέριο έλαιο της αναγνωρίζεται για τις αντισηπτικές και αντισπασμωδικές επιδράσεις της [40]. Τα μέλη του γένους χρησιμοποιούνται ευρέως ως αρωματικά στα τρόφιμα και στα αλκοολούχα ποτά [35].
Σύμφωνα με μελέτες που σχετίζονται με τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες του αιθέριου ελαίου ρίγανης, αυτό έχει την πιο έντονη αντιοξειδωτική δύναμη με αξιοσημείωτες επιδράσεις στην πρόληψη της οξείδωσης των λιπιδίων λόγω της υψηλής περιεκτικότητάς του σε θυμόλη και καρβακρόλη [40, 41].
Ωστόσο, η χρήση αυτού του αιθέριου ελαίου ως συντηρητικού τροφίμων είναι μάλλον περιορισμένη λόγω της έντονης όσφρησης του, η οποία επηρεάζει αρνητικά τις οργανοληπτικές ιδιότητες των τροφίμων [26].
Τα αιθέρια έλαια ρίγανης έχουν αναφερθεί ότι περιέχουν ιδιαίτερα βιοδραστικές ενώσεις που έχουν ακαριδόνια και εντομοκτόνα αποτελέσματα [42], καθώς και πολλά υποσχόμενες αντιβακτηριακές επιδράσεις κατά των τροφιμογενών βακτηρίων και των βακτηρίων αλλοίωσης των τροφίμων [43-45].
Εικόνα 1 Some of the major constituents of the essential oils of oregano
3. Φαρμακοκινητική: απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, και απέκκριση της καρβακρόλης
Η μελέτη των Zacharias E. Suntres και συνεργατών [46], με τίτλο: «Η βιοδραστικότητα και τοξικολογικές δράσεις της Καρβακρόλη» αναλύοντας τις μελέτες των Suntres, Z. E. … Joris Michiels και συνεργατών [47-55], οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Σύμφωνα με μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε κουνέλια, η καρβακρόλης (CV) απορροφάται αργά στο έντερο μετά από χορήγηση από του στόματος (1,5g), με περισσότερο από 30% να παραμένει στο γαστρεντερικό σωλήνα και περίπου 25% της συνολικής δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα 22 ώρες αργότερα [47].
Μια περαιτέρω μελέτη, όπου διαφορετικές δόσεις CV χορηγήθηκαν από το στόμα σε αρουραίους (500 mg) και κουνέλια (1.500 και 5.000mg), έδειξε ότι αυτή η ένωση πρέπει να κατανέμεται κυρίως στο στομάχι, τα έντερα και τα ούρα, με μικρές ποσότητες στους πνεύμονες, το ήπαρ και τους μυϊκούς ιστούς [48].
Στους χοίρους, η εντερική απορρόφηση της CV βελτιώθηκε σημαντικά με μικροκάψουλες πρωτεΐνης αλγινικού-ορού γάλακτος, που περιείχαν 72 και 76 g/kg CV, αντίστοιχα [49].
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι πάνω από το 95% του μη απορροφημένων CV απορρίφθηκε ή μεταβολίστηκε στο στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο, ενώ οι μικροκάψουλες απελευθέρωσαν πλήρως την ένωση στον εντερικό σωλήνα [49, 50].
Ο μεταβολισμός της καρβακρόλης, σύμφωνα με τους Austgulen, Solheim και Scheline (1987), ακολουθεί δύο τύπους οδών. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η σύζευξη της φαινολικής ομάδας με γλυκουρονικό οξύ (C6H10O7) και θειικό άλας (SO4 2−), αλλά όταν χορηγείται σε χαμηλά επίπεδα, ο μεταβολισμός της CV περιλαμβάνει την οξείδωση των τελικών μεθυλομάδων σε πρωτογενείς αλκοόλες [51].
Αυτοί οι συγγραφείς έδειξαν επίσης ότι η CV (1 mmol/kg) απεκκρίνεται στα ούρα, ή ως γλυκουρονίδιο και θειικά συζευγμένα άλατα σε ζωικό μοντέλο [51, 52].
Η εκτεταμένη οξείδωση των μεθυλομάδων της CV, ωστόσο, είχε ως αποτέλεσμα την παραγωγή ορισμένων παραγώγων, όπως η βενζυλική αλκοόλη και η 2‐φαινυλπροπανόλη με τα αντίστοιχα καρβοξυλικά οξέα τους [47].
Ειδικότερα, η μελέτη των Dong et al. διερεύνησε το ρόλο του κυτοχρώματος P450 στο μεταβολισμό της CV και του ισομερούς θυμόλης (TH), χρησιμοποιώντας ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα. Διαπίστωσαν ότι το CYP2A6 ήταν το κύριο ένζυμο που μεταβολίζει την CV και εντόπισε νέους μεταβολίτες που προέκυψαν από την οξείδωση της CV [53].
Μέσω των πειραμάτων προσομοίωσης γαστρικής ζύμωσης σε χοιρίδια, το 29% της αποικοδόμησης της CV εμφανίστηκε στο τυφλό, και όχι στο εγγύς λεπτό έντερο (jejunum), αλλά όταν τα ζώα έλαβαν από του στόματος δόσεις 13,0, 13,2, 12,5 και 12,7 mg/kg σωματικού βάρους της καρβακρόλης, παρουσίασαν χρόνο ημιζωής αποικοδόμησης μεταξύ 1,84 και 2,05 ωρών σε όλο το πεπτικό σύστημα [54].
Τα αποτελέσματα αυτά πρότειναν μια σχεδόν πλήρη απορρόφηση της CV στο στομάχι και το εγγύς λεπτό έντερο. Τα επίπεδα στο πλάσμα κορυφώθηκαν στις 1,39 ώρες και ακολούθησe μέγιστη αύξηση των ούρων (χρόνος μέγιστης απόκρισης = 2 ώρες) [54].
Η αθροιστική απορρόφηση της CV και της θυμόλης (TH) στο εγγύς λεπτό έντερο ήταν υψηλότερη από 90%, χωρίς να επηρεάζεται από τη δόση και τη σύνθεση που χορηγήθηκε σε χοιρίδια [55]».
4. Τα αιθέρια έλαια ρίγανης ως αντιοξειδωτικά
Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Nayely Leyva-López και συνεργάτες [56] με τίτλο : «Αιθέρια έλαια της ρίγανης: Βιολογική δραστηριότητα πέρα από τις αντιμικροβιακές τους ιδιότητες», αναλύοντας τις μελέτες των Circu M.L. και συνεργατών … Silva F.V. και συνεργατών [57-100], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Το Οξειδωτικό στρες είναι η διαταραχή στην προ-οξειδωτική-αντιοξειδωτική ισορροπία υπέρ της πρώτης, που οδηγεί σε πιθανή βλάβη.
Συχνά προκαλείται από την επίθεση αντιδραστικών ειδών, όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2), το υπεροξείδιο του ανιόντος οξυγόνου (O2•−), της ελέυθερης ρίζας του υδροξυλίου (HO•), το υπεροξείδιο (RO2•) και οι ρίζες του αλκοξύλιο (RO•), στα συστατικά των ζωντανών οργανισμών [57, 58].
Το οξειδωτικό στρες μπορεί να προκαλέσει αύξηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, προσαρμογή με την ενίσχυση των αμυντικών συστημάτων, βλάβη του DNA, εφησυχασμό και κυτταρικό θάνατο.
Κατά συνέπεια, πολλές μελέτες έχουν συσχετίσει θετικά το οξειδωτικό στρες με την παθογένεση ασθενειών, όπως η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον, η χρόνια φλεγμονή, η αρθρίτιδα, ο διαβήτης και η αθηροσκλήρωση, μεταξύ άλλων [57, 58, 59, 60].
Αρκετά φυτοχημικά έχουν μελετηθεί για την πιθανή δραστηριότητα τους της εκκαθάρισης προς τις ελεύθερες ρίζες και τα αντιδραστικά παράγωγά τους και την ικανότητα του κατ’ αυτό τον τρόπο να εξουδετερώνουν το οξειδωτικό στρες.
Τα EOs είναι μεταξύ των στοχοθετημένων φυτοχημικών ουσιών λόγω της αντιοξειδωτικής τους ικανότητας (ΑΟΧ). Αυτό έχει μεγάλη σημασία λόγω της δυνατότητάς τους να αποτρέψουν την επαγόμενη κυτταρική οξειδωτική βλάβη [57, 61, 62].
Έχουν μελετηθεί οι ιδιότητες AOX των EOs από διαφορετικά είδη ρίγανης. Αξίζει να σημειωθεί ότι ορισμένες από τις EOs (καρβακρόλη, thymol) που έχουν μελετηθεί σε άλλα είδη φυτών για τις ιδιότητες AOX τους μπορούν επίσης να βρεθούν σε διαφορετικά είδη ρίγανης.
Ωστόσο, αυτό δεν εγγυάται την ικανότητά τους να εξουδετερώνουν το οξειδωτικό στρες και να προλαμβάνουν οξειδωτικές βλάβες, δεδομένου ότι οι διαφορές στη σύνθεση του EOO μπορούν να τροποποιήσουν τη βιολογική δραστηριότητα [63, 64, 65, 66].
Όταν τα EOs του O. vulgare subsp. hirtum συμπληρώθηκαν σε in vivo ζωικό μοντέλο (χοιρομητέρες), οι δείκτες οξειδωτικού στρες μειώθηκαν στα χοιρίδια τους, παρουσιάζοντας χαμηλότερα επίπεδα ορού αντιδραστικών ουσιών 8-υδροξυ-δεοξυγουανοσίνης και θειοβαρβιτουρικόυ οξέος, κάτι που προκαλεί σοβαρή βλάβη στο DNA [67 102]. Έχει αναφερθεί ότι ορισμένα αντιοξειδωτικά μπορούν να δρουν τόσο ως προ-οξειδωτικό και AOX ανάλογα με τη δόση [68, 69].
Υπό την έννοια αυτή, η καρβακρόλη και η θυμόλη, τα μονοτερπένια που βρίσκονται στη ρίγανη, μπορεί να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες σε διάφορα κύτταρα Caco-2 όταν χρησιμοποιούνται σε υψηλές συγκεντρώσεις (>230μM), δεδομένου ότι αυτά τα τερπένια μπορεί να αυξήσουν το επίπεδο των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και να μειώσουν την περιεκτικότητα σε γλουταθειόνη [70].
Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει τις ιδιότητες AOX του αιθέριου ελαίου ρίγανης (EOO) [64, 66, 71, 72, 73, 74, 75]. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω προκλινικές και κλινικές μελέτες με ιδιαίτερη έμφαση στις πιθανές τοξικές επιδράσεις τους, προκειμένου να καθοριστούν ασφαλείς δόσεις.
Εκτός από το όφελος της EOO στην υγεία, έχουν υπάρξει προσπάθειες να μελετηθεί η δραστηριότητα AOX αυτών των ενώσεων για να τις χρησιμοποιήσουν ως συντηρητικά τροφίμων [76, 77].
Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι οι επιδράσεις AOX του EOO σχετίζονται με την παρουσία φαινολικών δομών όπως η θυμόλη και η καρβακρόλη [78]55] και έτσι αυτές οι ενώσεις θα μπορούσαν να αντικαταστήσουν τα συνθετικά αντιοξειδωτικά που χρησιμοποιούνται σήμερα στη βιομηχανία τροφίμων, και λόγω της φυσικής προέλευσής τους βελτιώνοντας την υγεία.
Από την άποψη αυτή, οι μισές μέγιστες ανασταλτικές τιμές 2,2-διφαινυλ-1-εικονυλυδρά-ζυλ (DPH) ριζικής συγκέντρωσης (ICPH) (IC50) των EOs σε διάφορα μέρη του O. vulgare (φύλλα-άνθη, ρίζες και μίσχοι) κυμαίνονταν από 0,332 έως 0,501mg/mL.
Αν και, παρατηρήθηκε μεγάλη δραστικότητα AOX στην EOO, ήταν χαμηλότερη από το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (BHT, IC50 = 0,161 mg/mL). Στην πραγματικότητα, τα έλαια φύλλων-λουλουδιών έδειξαν την καλύτερη δραστηριότητα AOX [79].
Στη δοκιμασία 2,2′-αζίνο-bis(3-αιθυλβενζοθειαζολίνη-6-σουλφονικό οξύ) (ABTS) (ABTS), οι EOs o. compactum παρουσίασαν συγκρίσιμη δραστικότητα AOX (IC50 = 2,0 mg/L) σε σχέση με την βιταμίνη C (IC50 = 1,9 mg/L). Πιστεύεται ότι μια πιθανή συνέργεια μεταξύ των συστατικών του EOO μπορεί να εξηγήσει το δυναμικό AOX [80]. Τα EOs του O. vulgare L. έχουν δράση καθαρισμού για το ριζικό DPHP (IC50 = 0,2 μg/mL) σε σύγκριση με το συνθετικό αντιοξειδωτικό BHT.
Ομοίως, η ρίγανη παρουσίασε IC50 = 0,12 μg/mL στη ριζική δοκιμασία δραστικότητας καθαρισμού OH. Τα κύρια συστατικά της EO ήταν η θυμόλη και η καρβακρόλη. Σε αυτή τη μελέτη αξιολογήθηκε επίσης η εκκαθαριστική δράση των ελευθέρων ριζών των απομονωμένων ενώσεων, της θυμόλης και της καρβακρόλης. Διαπιστώθηκε ότι η συνεργική δράση των κύριων συστατικών που αναφέρθηκαν στο EOO είναι πιθανό να είναι υπεύθυνη για τη επίδραση της εκκαθάρισης των ελευθέρων ριζών [82].
Συγκρίνοντας τη δραστικότητα AOX του EOs του O. vulgare με το συνθετικό αντιοξειδωτικό ιονόλη που μετράται από τη δοκιμασία DPPH, η Alinkina et al. [81] ανέφερε η απόδοση των EOs όπου αποτελείται κυρίως από καρβακρόλη και θυμόλη ήταν ελαφρώς μικρότερη από την ιονόλη.
Έχουν αναφερθεί διαφορές στη δραστικότητα ΑΟΧ και στη χημική σύνθεση των EOO σε σχέση με τη γεωγραφική προέλευση, τον τρόπο εκχύλισης ή το διαφορετικό φαινολογικό στάδιο των φυτών [83].
Ο χρόνος συγκομιδής μπορεί επίσης να επηρεάσει την αντιοξειδωτική δράση των EOO [83, 84].
Τα EOO έχουν αποδειχθεί ότι έχουν αποτελεσματικότητα ως αντιοξειδωτικά και μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να καθυστερήσουν την λιπιδική οξείδωση. Αυτό θα μπορούσε να δώσει στο EOO την ικανότητα να αναστέλλει τη βλάβη των κυττάρων που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες [85].
Οι ιδιότητες AOX των EOΟs πιστεύεται ότι σχετίζονται, τουλάχιστον εν μέρει, με τους μηχανισμούς στους οποίους ασκούν την επίδρασή τους στο οξειδωτικό στρες.
Μερικοί αναφερόμενοι μηχανισμοί είναι:
i) Δραστηριότητα εκκαθάρισης ελεύθερων ριζών,
ii) Διαμόρφωση των ενζύμων AOX (υπεροξεδάση της διμουτάσης)
iii) Αναστολή της προοξείδωσης.
Υπό την έννοια αυτή, τα EOs είναι αποτελεσματικοί καθαριστές ελεύθερων ριζών, όπως αναφέρθηκαν μέσω διαφορετικών και πολυάριθμων in vitro δοκιμών όπως FRAP, μείωση της ισχύος σίδηρου (III και II), DPPH και ORAC [86, 87].
Οι ιδιότητες AOX των EOs προτείνεται να σχετίζονται με τους πολλαπλούς δεσμούς τους, όπου όσο υψηλότερο είναι το μήκος των συζευγμένων τερπένιων, τόσο μεγαλύτερη είναι η δραστηριότητα εκκαθάρισης [87].
Λόγω της ικανότητας καθαρισμού των ελευθέρων ριζών του EOO, έχει αναφερθεί ότι αυτές οι ενώσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ουσίες προώθησης της υγείας στην πρόληψη χρόνιων ασθενειών και νευροεκφυλιστικών διαταραχών, οι οποίες συνδέονται με το οξειδωτικό στρες [74, 88, 89, 90].
Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες των EOO προσφέρουν την δυνατότητα χρήσης αυτών των ελαίων ως συντηρητικά και βελτιωτικά γεύσης για τα τρόφιμα ή nutraceutical προϊόντα [66].
4.1 Η αντιφλεγμονώδης δραστηριότητα των αιθέριων ελαίων ρίγανης
Η φλεγμονή είναι μια φυσιολογική βιολογική αντίδραση του σώματος σε βλάβες των ιστών, λοιμώξεις και χημικούς ή φυσικούς παράγοντες [120].
Κατά τη διάρκεια της φλεγμονής ενεργοποιείται η παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών. Παραδείγματα αυτών των μεσολαβητών είναι οι κυτοκίνες, οι προσταγλανδινές, τα ένζυμα, το μονοξείδιο του αζώτου (NO) και τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS), μεταξύ άλλων [91].
Εάν η φλεγμονή δεν ελέγχεται οι προ-φλεγμονώδεις μεσολαβητές υπερπαράγονται και θα μπορούσαν να προκαλέσουν παθολογικές διεργασίες που σχετίζονται με ασθένειες όπως η αρθρίτιδα, η αθηροσκλήρωση και ο καρκίνος για να αναφέρουμε μερικές από αυτές [92, 93]. Κατά συνέπεια, η αναστολή των μεσολαβητών είναι ένας επιτακτικός στόχος για τη θεραπεία των φλεγμονωδών ασθενειών.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι το EOO έχει την ικανότητα να ασκήσει αντιφλεγμονώδη δράση.
Για παράδειγμα, η Leyva-López et al. [94] απέδειξε ότι τα τερπένια, όπως η θυμόλη και η καρβακρόλη, που λαμβάνονται από τα τρία μεξικανικά είδη ρίγανης, L. graveolens, L. palmeri και H. patens μείωσαν σημαντικά τα επίπεδα ROS και NO που παράγονται από τα κύτταρα μακροφάγων RAW 264,7 που διεγείρονται από λιποπολυσακχαρίτες (LPS).
Επιπλέον, το EOs του O. majorana (10 μg/mL) μείωσαν την παραγωγή παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α),ιντερλευκίνης-1β (IL-1β)και IL-6 σε κύτταρα THP-1 ανθρώπινα μακροφάγα που ενεργοποιούνται από LPS [95].
Πρόσφατα, οι Han και Parker [96] έδειξαν ότι τα EOs που λαμβάνονται από O. vulgare ανέστειλαν σημαντικά τα επίπεδα των φλεγμονωδών βιοδεικτών monocyte chemoattractan protein-1 (MCP-1), το αγγειακό μόριο προσκόλλησης κυττάρων-1 (VCAM-1) και το ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης κυττάρων-1 (ICAM-1) σε ενεργοποιημένους ινοβλάστες. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι το EO έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.
Τα επιμέρους συστατικά των EOs της ρίγανης έχουν επίσης μελετηθεί για να κατανοηθεί καλύτερα η επίδρασή τους στη φλεγμονή. Για παράδειγμα, η μελέτη των Lima et al. [97] απέδειξε ότι η καρβακρόλη ασκεί αντιφλεγμονώδη δράση σε ένα τυπικό ζωικό μοντέλο φλεγμονής. Όταν χορηγήθηκε η καρβακρόλη σε ποντίκια (στα 50 και 100 mg/kg), που παρουσίαζαν οίδημα ποδιών, μειώθηκαν τα επίπεδα των προσταγλανδινών IL-1β και της προσταγλανδίνης E2 (PGE2).
Η μείωση της έκφρασης mRNA της IL-1β και της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) μπορεί να είναι υπεύθυνη για τις αναφερόμενες επιδράσεις. Από την άλλη, τα επίπεδα της κυτοκίνης IL-10 στο πρησμένο πόδι βελτιώθηκαν από την καρβακρόλη. Έτσι, η αντιφλεγμονώδης δράση της οφείλεται στη μείωση των προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών αλλά και στην αύξηση των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-10) [98].
Η καρβακρόλη έχει δείξει επίσης την ικανότητα να αποτρέψει την παχυσαρκία στα ποντίκια με τη διαμόρφωση της έκφρασης των γονιδίων που εμπλέκονται στη φλεγμονή [99] και να εξασθενεί την προκαλούμενη ηπατική ζημία και το έλκος στους αρουραίους [100, 101].
Οι μελέτες που αναφέρονται παραπάνω δείχνουν ότι διάφορα είδη ρίγανης μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως αντιφλεγμονώδεις παράγοντες και θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν συνδυαστικά ως σκευάσματα για την πρόληψη ή τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή [56]».
4.2 Αντιβακτηριακές δραστηριότητες αιθέριων ελαίων ρίγανης, θυμαριού και βασιλικού
Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Hercules Sakkas and Chrissanthy Papadopoulou [1] με τίτλο: «Η αντιμικροβιακή δράση των αιθέριων ελαίων του βασιλικού, της ρίγανης και της θυμόλης», αναλύοντας τις μελέτες των Yamazaki K και συνεργατών … Sakkas H και συνεργατών [102-116], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Τα αιθέρια έλαια ρίγανης και θυμαριού έχουν αξιόλογες αντιβακτηριακές επιδράσεις, οι οποίες συνδέονται με την παρουσία των φαινολικών συστατικών τους, της καρβακρόλης και της θυμόλης.
Σε μια μελέτη του Yamazaki et al. [102], η καρβακρόλη είχε την πιο ισχυρή επίδραση κατά της Listeria monocytogenes, ακολουθούμενη από την θυμόλη, την ευγενόλη, την cinnamaldeyde και ισοευγενόλη. Σε συγκριτικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των αιθέριων ελαίων ρίγανης και θυμαριού, τα δύο έλαια έδειξαν αξιοσημείωτη αντιβακτηριακή δράση.
Σε μια μελέτη που περιλαμβάνει τέσσερα αιθέρια έλαια, τα έλαια ρίγανης και θυμαριού έδειξαν τη μεγαλύτερη αντιβακτηριακή δράση κατά του Escherichia coli O157:H7 [103].
Μεταξύ των 11 αιθέριων ελαίων που δοκιμάστηκαν κατά Bacillus cereus, αιθέρια έλαια της ρίγανης και του θυμαριού έδειξαν τη μεγαλύτερη αντιβακτηριακή δράση με πρώτο το αιθέριο έλαιο κανέλας, το οποίο έδειξε το πιο ισχυρό αποτέλεσμα [104 67].
Μεταξύ 45 αιθέριων ελαίων που προέρχονται από 13 αρωματικά φυτά, τα έλαια του Satureja montana και του T. vulgaris, με το πρώτο να έχει ως κύριο συστατικό του την καρβακρόλη και το δεύτερο να έχει την καρβακρόλη και την θυμόλη ως κύρια συστατικά του, έδειξαν την πιο ισχυρή ανασταλτική δράση έναντι των gram-θετικών L. monocytogenes και S. aureus, και το gram-αρνητικό S. enteritidis, E. coli O157:H7, Yersinia enterocolitica , και Shigella flexneri [11].
Τα αιθέρια έλαια τριών ειδών Origanum (O. vulgare L., O. onites L., O. majorana L.) και δύο ειδών Θύμου Αδένα (T. vulgaris L., T. serpyllum L.) έδειξαν επαρκή ανασταλτική δράση έναντι στελεχών αναφοράς του E. coli, του E. coli O157:H7, του S. aureus και του Y. enterocolitica [40].
Από 52 αιθέρια έλαια που μελετήθηκαν έναντι εννέα gram-θετικών και gram-αρνητικών βακτηρίων (S. aureus, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Aeromonas sobria, Enterococcus faecalis, Salmonella Typhimurium, Serratia marcescens), η ρίγανη ήταν μία από τις πιο αποτελεσματικές, αναστέλλοντας την ανάπτυξη όλων των μικροοργανισμών σε συγκέντρωση <2% (v/v) [5].
Το αιθέριο έλαιο Ocimum micranthum, πλούσιο σε ευγενόλη, έδειξε αντιβακτηριακή δράση κατά των E. faecalis, P. aeruginosa και E. coli, και βρέθηκε να είναι πιο ισχυρό από αυτό του O. basilicum (χημειοτύπο λιναλοόλης) και ίσο με αυτό του T. vulgaris (χημειοτύπος της θυμόλης) [105]. Το αιθέριο έλαιο Origanum scabrorum, με υψηλή περιεκτικότητα σε καρβακρόλη, ήταν αποτελεσματικό κατά του S. aureus, Staphylococcus epidermidis, E. coli, Enterobacter cloacae, P. aeruginosa, και K. pneumoniae, ενώ το Ο. acutidens, επίσης πλούσιο σε καρβακρόλη, ήταν αποτελεσματικό σε 27 από τα 35 δοκιμασμένα βακτήρια [106].
O. syricum, με καρβακρόλη, p-cymene, και γ-τερπινένιο ως κύρια συστατικά του, ανέστειλε την ανάπτυξη όλων των δοκιμασμένων βακτηρίων [39], ενώ το O. microphyllum, το οποίο είναι κατώτερο στις φαινολικές ενώσεις, ήταν λιγότερο αποτελεσματικό και εντελώς ανενεργό έναντι P. aeruginosa και Κ. pneumoniae [36].
Σε μια άλλη μελέτη που περιλαμβάνει πέντε αιθέρια έλαια και 15 gram-θετικά και gram-αρνητικά βακτήρια, το έλαιο ρίγανης έδειξε ένα ισχυρό βακτηριοστατικό και βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα, σε σύγκριση με φασκόμηλο, μέντα, χαμομήλι, και υσσωπικά έλαια, η οποία παρουσίασε μια ασθενέστερη και βακτηριοστατική μόνο επίδραση [23 24].
Τα έλαια O. vulgare και T. vulgaris κατέδειξαν βακτηριοστατική δράση έναντι πέντε gram-θετικών και οκτώ gram-αρνητικών βακτηριακών στελεχών, η οποία ήταν πιο ισχυρή από εκείνη του ελαίου Ocimum basilicum, επειδή το τελευταίο περιείχε εστεραγκολόλη, η οποία στερείται των αντιβακτηριακών ιδιοτήτων της θυμόλης και της καρβακrόλης που περιέχονται στα πρώτα έλαια [107].
Ο Schelz et al. [108] παρατήρησε ότι το αιθέριο έλαιο του T. vulgaris ανέστειλε την ανάπτυξη των S. epidermidis και E. coli πιο αποτελεσματικά από τα αιθέρια έλαια του πορτοκαλιού, ευκάλυπτου, μάραθου, γερμανίου, κέδρου, τζίντζερ, τερεβινθίνης, δεντρολίβανου, και τσαγιού, ενώ από 15 αιθέρια έλαια που χρησιμοποιούνται κατά των τροφιμογενών (L. monocytogenes, Syphimurium, E. coli 0157:H7) και τα βακτήρια αλλοίωσης τροφίμων (Brochothrix thermosphcta και Pseudomonas φλύκη) , τα έλαια ρίγανης, θυμαριού και κανέλας έδειξαν την πιο ισχυρή αντιβακτηριακή δράση [47].
Επιπλέον, τα έλαια ρίγανης, θυμαριού και βασιλικού παρουσίασαν επαρκείς έως μέτριες επιδράσεις κατά των πολυανθεκτικών κλινικών απομονωθέντων στελεχών των A. baumanii, E. coli, K. pneumoniae και P. aeruginosa [108] (Πίνακας 2).
4.3 Αντιμυκητιασική δραστηριότητα των αιθέριων έλαιων της ρίγανης, του θυμαριού,και του βασιλικού
Η αντιμυκητιασική δράση εξαρτάται άμεσα από την περιεκτικότητα του ελαίου σε φαινολική αλκοόλη, γεγονός που επιβεβαιώνει τη γενική αποδοχή ότι η αντιμικροβιακή τους δραστικότητα καθορίζεται από τη χημική τους σύνθεση [109, 110].
Πίνακας 2 Various chemotypes of basil, oregano, and thyme essential oils with antibacterial activity
Τα πορίσματα των σχετικών μελετών δεν είναι πάντοτε συγκρίσιμα, για διάφορους λόγους, όπως η απόκλιση στην ποιότητα των βοτάνων, οι ποιοτικές και ποσοτικές διακυμάνσεις των ενώσεων των αιθέριων ελαίων, οι διαφορές μεταξύ των δοκιμασμένων μυκητιασικών στελεχών και οι μεθοδολογικές ανισότητες [111].
Σε μια μελέτη που περιλαμβάνει 16 αιθέρια έλαια, τα οποία δοκιμάστηκαν κατά των μυκήτων που απομονώθηκαν από τα προϊόντα αρτοποιίας, το θυμάρι ήταν ένα από τα έλαια που έδειξαν την πιο ισχυρή ανασταλτική επίδραση [27].
Η μελέτη των Giordani et al. [110] ανέφερε ότι, η Candida albicans είχε ανασταλεί από το αιθέριο έλαιο του θυμαριού (T. vulgaris), το οποίο είναι πλούσιο σε θυμόλη, και της ρίγανης (O. vulgare), η οποία είναι πλούσια σε καρβακρόλη, ενώ η επίδραση άλλων χημειοτύπων θυμαριού φτωχότερη σε φαινολικά συστατικά ήταν κατώτερη.
Η μελέτη των Pina-Vaz et al. [112], μετά τη δοκιμή των αιθέριων ελαίων του T. vulgaris, T. zygis, και T. mastichina κατά επτά στελέχη Candida spp. , κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα T. vulgaris και T. zygis έλαια, με υψηλή περιεκτικότητα σε καρβακρόλη και θυμόλη, αντίστοιχα, ήταν πιο ισχυροί αναστολείς του στελέχους T. mastichina από το έλαιο στο οποίο το κύριο συστατικό ήταν 1,8-cineool.
Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι το αιθέριο έλαιο της ρίγανης με καρβακρόλη ανέστειλε την ανάπτυξη του C. albicans τόσο in vitro όσο και in vivo. Τα ίδια αποτελέσματα επιτεύχθηκαν και από τις δύο φαινολικές ενώσεις (καρβακρόλη και ευγενόλη) του αιθέριου ελαίου της ρίγανης που δοκιμάστηκαν σε in vitro και in vivo πειράματα κατά των κλινικών στελεχών του C. albicans [113].
Παρόμοια αντιμυκητιασική δράση παρατηρήθηκε για τα είδη T. poulegioides, με υψηλές συγκεντρώσεις θυμόλης και καρβακρόλης, έναντι του Candida spp., του Aspergillus spp., και των δερματόφυτων [114].
Η μελέτη Tampieri et al. [111] εξέτασε 16 αιθέρια έλαια έναντι ενός κλινικού στελέχους του C. albicans, το αιθέριο έλαιο της ελληνικής ρίγανης O. vulgare επέδειξε τη μεγαλύτερη ανασταλτική δράση.
Το αιθέριο έλαιο θυμαριού ήταν ένα από τα πιο ισχυρά αντιμυκητιασικά από τα 12 έλαια που δοκιμάστηκαν κατά των Aspergillus flavus, Aspergillus παρασιτικού, Aspergillus ochraceus και Fusarium moniliforme [115].
Σε μια άλλη μελέτη, τα έλαια ρίγανης και θυμαριού παρουσίασαν σημαντική αντιμυκητιασική δράση κατά των κλινικών στελεχών των C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis και C. glabrata [116].
Η αντιμικροβιακή δράση του ελαίου ρίγανης είναι διαπιστευμένη για την καρβακρόλη και τη θυμόλη, και το αντιμικροβιακό φάσμα της είναι ευρύ, συμπεριλαμβανομένων των βακτηρίων (ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη S. aureus, Listeria innocua, L. monocytogenes, A. baumanini, K. pneumoniae, Citrobacter freundii, S. enteritidis, S. typhimurium, E. coli, E. coli O157:H7, P. vulgaris, P. aeruginosa, P. flurescens, Y. enterocolitica, Bacillus subtilis, B. cereus, Serratia liquefaciens, Lactobacill carusvatus, και Lactobaclus sakevtus) και μύκητες (Aspergillus spp. και Candida spp.) και παράσιτα (Βλαστοκύστης χοίνης, Entamoeba hartmanni και Endolimax nana).
Η αντιμικροβιακή δράση του θυμαριού αποδίδεται επίσης στην καρβακρόλη και τη θυμόλη, και το αντιμικροβιακό φάσμα του είναι ευρύ, συμπεριλαμβανομένων των βακτηρίων (Aeromonas spp., B. cereus, B. subtilis, E. faecalis, L. monocytogenes, Ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη S. aureus, S. epidermidis, S. enteritidis, S. Typhimurium, Helicobacter pylori, E. coli, E. coli O157:H7, Y. enterocolitica, K. pneumoniae, Shigella spp., Campylobacter jejuni και P. aeruginosa) και μύκητες (C. albican C , C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, S. cerevisiae, dermatophytes, Fusarium spp., και Aspergillus spp.).
Τα αιθέρια έλαια, ιδιαίτερα εκείνα πλούσια σε φαινολικά, έχουν τη δυνατότητα να μεταβάλουν τόσο τη διαπερατότητα όσο και τη λειτουργία των πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης διεισδύοντας στο στρώμα των φωσφολιπιδίων του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος, συνδέοντας τις πρωτεΐνες και εμποδίζοντας τις φυσιολογικές λειτουργίες τους.
Λόγω της λιπόφιλης φύσης τους, τα αιθέρια έλαια και οι ενώσεις τους μπορούν να επηρεάσουν το ποσοστό των ακόρεστων λιπαρών οξέων και τη δομή τους. Ωστόσο, λόγω της ποικιλίας των μορίων που υπάρχουν στα φυτικά εκχυλίσματα, η αντιμικροβιακή τους δράση δεν μπορεί να πιστοποιηθεί σε έναν μόνο μηχανισμό, αλλά σε διάφορους μηχανισμούς σε διάφορα σημεία των βακτηριακών κυττάρων, στα εξωτερικά και εσωτερικά συστατικά, που επηρεάζουν τις λειτουργίες της κυτταρικής μεμβράνης, κυτταρόπλασμα, ένζυμα, πρωτεΐνες, λιπαρά οξέα, ιόντα, και μεταβολίτες.
5. Κλινικές μελέτες
5.1 Επίδραση της καρβακρόλης σε δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας σε υγιείς εθελοντές
Η μελέτη από τους Vahideh Ghorani και συνεργάτες [117] με τίτλο: «Επίδραση της καρβακρόλης σε δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας, και ο συνολικός και διαφορικός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων σε υγιείς εθελοντές: Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Boskabady MH, Jalali S. … Michiels J και συνεργατών [118-124], περιγράφουν: «Αυτή είναι η πρώτη μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της καρβακρόλης στις δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας (PFT), και το σύνολο και διαφορικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) σε υγιείς εθελοντές.
Τριάντα έλαβαν θεραπεία με δύο δόσεις καρβακρόλης (1 και 2 mg/kg/ημέρα) για 1 μήνα. Οι συνολικές και διαφορικές μετρήσεις WBC και PFT εξετάστηκαν πριν και μετά την περίοδο θεραπείας.
Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά το συνολικό και διαφορικό αριθμό WBC μεταξύ πριν και μετά τη θεραπεία με τις δύο δόσεις καρβακρόλης
Επίσης, τα αποτελέσματα των δοκιμών PFT έδειξαν ότι η χορήγηση 1 mg/kg/ημέρα καρβακρόλης δεν είχε καμία επίδραση στις παραμέτρους PFT κατά τη σύγκριση των τιμών μετά τη θεραπεία με τις τιμές πριν από τη θεραπεία.
Η θεραπεία με χορήγηση 2 mg/kg/ημέρα καρβακρόλης και για 1 μήνα αύξησε τον εκπνεόμενο όγκο στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) (p<0,05). Ωστόσο, οι αλλαγές στο σύνολο και διαφορικό αριθμό WBC, καθώς και PFT τιμές μετά από 1 μήνα θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές μεταξύ δύο ομάδων.
Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι η θεραπεία διάρκειας 1 μήνα με 1 και 2 mg/kg/ημέρα καρβακρόλης δεν επηρέασε τον αριθμό PFT, το συνολικό και το διαφορικό WBC σε υγιείς εθελοντές.
Στην πραγματικότητα, η χορήγηση καρβακρόλης είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή βελτίωση όλων των τιμών PFT στις ομάδες χορήγησης, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική μόνο για τις τιμές FEV1 στην ομάδα που έλαβαν θεραπεία με υψηλότερη δόση καρβακρόλης.
Επιπλέον, και οι δύο δόσεις καρβακρόλης δεν επηρέασε το σύνολο και διαφορικό αριθμό των WBC.
Η καρβακρόλη βρίσκεται σε διάφορα αρωματικά φυτά [118] που χρησιμοποιούνται σε τρόφιμα σε χαμηλά επίπεδα [119]. Διάφορες βιολογικές και φαρμακολογικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων αγγειοδιασταλτικών, αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών επιδράσεων έχουν αναφερθεί για την καρβακρόλη [120, 121, 122].
Η φαρμακοκινητική της καρβακρόλης έχει αποτελέσει αντικείμενο μελετών σε ζωικά μοντέλα και λείπουν δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοκινητική της καρβακρόλης στον άνθρωπο. Μόνο μία μελέτη διεξήχθη σχετικά με τη φαρμακοκινητική της θυμόλης (ισομερές της καρβακρόλης) σε ανθρώπους [123].
Με βάση αυτές τις μελέτες, μετά τη χορήγηση καρβακρόλης και θυμόλης, αυτές οι ενώσεις μεταβολίζονται και βρίσκονται με τη μορφή θειικών αλάτων και γλυκουρονιδίων στα ούρα και το πλάσμα. Αυτές οι ενώσεις έχουν ένα γρήγορο μεταβολισμό και ένα σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής [124].
Ορισμένες μελέτες σε ζώα εξέτασαν τις επιδράσεις της καρβακρόλης σε ζώα και των δύο φύλων. Εξετάστηκε η επίδραση της καρβακρόλης στη συστηματική και πνευμονική φλεγμονή, καθώς και στο οξειδωτικό στρες σε ένα μοντέλο ΧΑΠ ινδικού χοιριδίου και στα δύο φύλα. Τα αποτελέσματα έδειξαν προληπτική επίδραση της καρβακρόλης σε όλες τις μετρούμενες παραμέτρους [117].
Η παρούσα μελέτη, για πρώτη φορά, εξέτασε τις επιπτώσεις της καρβακρόλης στο PFT και στον αριθμό των WBC σε υγιείς εθελοντές και των δύο φύλων. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι το φύλο δεν επηρέασε σημαντικά διάφορες μετρούμενες παραμέτρους.
Επιπλέον, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν έδειξαν καμία ανεπιθύμητη επίδραση μετά από θεραπεία διάρκειας 1 μηνός με δύο δόσεις. Είναι ενδιαφέρον ότι, η καρβακρόλη είχε ευεργετική επίδραση στις τιμές PFT.
Ως εκ τούτου, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, η καρβακρόλη μπορεί να θεωρηθεί ασφαλές όταν καταναλώνεται για ένα μήνα.
Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν επαρκούν για να επιβεβαιωθεί η ασφάλεια του καρβακρόλης και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες από αυτή την άποψη.
Ορισμένα ερωτήματα πρέπει να απαντηθούν σε περαιτέρω μελέτες. Για παράδειγμα, θα πρέπει να αξιολογηθεί η επίδραση υψηλότερων δόσεων καρβακρόλης ή μεγαλύτερης περιόδου θεραπείας στις προαναφερθείσες παραμέτρους. Επίσης, πιθανές ευεργετικές επιδράσεις της καρβακρόλης στις δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται σε αναπνευστικές ασθένειες.
Περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να αξιολογούν την επίδραση αυτού του παράγοντα σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του άσθματος και της ΧΑΠ.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η χορήγηση του καρβακρόλης για ένα μήνα σε υγιείς ανθρώπους, δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις μετρούμενες παραμέτρους. Ως εκ τούτου, καρβακρόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περαιτέρω έρευνες σε υγιείς ανθρώπους και ασθενείς με διάφορες ασθένειες ιδιαίτερα με αποφρακτική αναπνευστική διαταραχή».
5.2 Η επίδραση της καρβακρόλης στις διαταραχές των πνευμόνων που προκαλούνται από μουστάρδα θείου
Η μελέτη από τους M. R. Khazdair και συνεργάτες [125] με τίτλο: «Η καρβακρόλη βελτιώνει τις αιματολογικές παραμέτρους, τους οξειδωτικούς/αντιοξειδωτικούς βιοδείκτες και τις δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας σε ασθενείς με διαταραχές των πνευμόνων που προκαλούνται από μουστάρδα θείου: Μια τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή κλινική δοκιμή», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Mahmoudi M και συνεργατών … Boskabady MH και συνεργατών [126-144], περιγράφουν: «Σε αυτή τη μελέτη, εξετάστηκε η επίδραση της καρβακρόλης (CAR) στις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας (PFT), στους αιματολογικούς δείκτες και στους οξειδωτικούς/αντιοξειδωτικούς βιοδείκτες σε ασθενείς με διαταραχές των πνευμόνων που προκαλούνται από την μουστάρδα θείου (SM).
Είκοσι ασθενείς που εκτέθηκαν σε SM πριν από 27- 30 χρόνια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες και έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο (P) είτε CAR (1,2 mg/kg ανά ημέρα) (n = 10 για κάθε ομάδα). Η ικανότητα (FVC), η μέγιστη εκπνεόμενη ροή (PEF), τα συνολικά και διαφορικά λευκά αιμοσφαίρια (WBC), οι αιματολογικές παράμετροι και οι οξειδωτικοί/αντιοξειδωτικοί βιοδείκτες μετρήθηκαν κατά την έναρξη της θεραπείας (βήμα 0), ένα και δύο μήνες (βήματα Ι και ΙΙ, αντίστοιχα) μετά την έναρξη της θεραπείας.
Το PEF αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με καρβακρόλη στο βήμα ΙΙ σε σύγκριση με το βήμα 0 (P < .01). Ο συνολικός αριθμός WBC (P < .01) και ουδετερόφιλων (P < .05) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με CAR μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα στα βήματα I και II (P < .01 και για τις δύο περιπτώσεις) σε σύγκριση με το βήμα 0. Τα επίπεδα θειόλης, υπεροξειδίου της δισμουτάσης και καταλάσης στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με CAR αυξήθηκαν σημαντικά (P < .05 έως P < .001) στα βήματα Ι και ΙΙ, και η μαλονδυαλδεΰδη μειώθηκε σημαντικά στο βήμα ΙΙ σε σύγκριση με το βήμα 0 (P < .01).
Το ποσοστό των συνολικών και διαφορικών τιμών WBC, οξειδωτικών/αντιοξειδωτικών βιοδεικτών, FVC και PEF μετά από περίοδο θεραπείας δύο μηνών βελτιώθηκε σημαντικά στην ομάδα που έλαβε την καρβακρόλη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (P < .05 έως P < .001).
Τα αποτελέσματα της τρέχουσας μελέτης έδειξαν ότι η θεραπεία με καρβακρόλη μείωσε τον συνολικό αριθμό των WBC, των ηωσινόφιλων, των μονοκυττάρων και ουδετερόφιλων στο τέλος της θεραπείας διάρκειας 1 και 2 μηνών, ενώ η θεραπεία με εικονικό φάρμακο δεν προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στον συνολικό και διαφορικό αριθμό WBC.
Σύμφωνα με προηγούμενη μελέτη, η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που εκτίθενται σε SM (16-20 χρόνια μετά την έκθεση) αποκάλυψε σημαντική αύξηση του συνολικού αριθμού WBC, RBC και ουδετερόφιλων, αλλά τα λεμφοκύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα κοκκιοκύτταρα δεν αυξήθηκαν σημαντικά σε αυτούς τους ασθενείς [126].
Ως εκ τούτου, η καρβακρόλη είχε μεγαλύτερη βελτίωση στα ουδετερόφιλα που οφείλονται στην αντιφλεγμονώδη δράση της. Τα αποτελέσματα προηγούμενης μελέτης έδειξαν ότι η θεραπεία με CAR για 2 μήνες μείωσε τον συνολικό αριθμό WBC, ηωσινοφίλων και μονοκυττάρων σε ασθματικούς ασθενείς [127].
Η μείωση του συνολικού αριθμού των WBC, των ηωσινόφιλων, των ουδετερόφιλων και του μονοκυττάρων παρατηρήθηκε επίσης στο αίμα και στο βρογχειακό υγρό πλύσης (BALF) ζωικών μοντέλων και μοντέλων ΧΑΠ ινδικών χοιριδίων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CAR [28-132].
Η θεραπεία με καρβακρόλη μείωσε επίσης τα επίπεδα της υπεροξειδάσης στα ηωσινόφιλα και της IgE ορού σε ευαισθητοποιημένα ινδικά χοιρίδια [133]. Τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών σύμφωνα με το πόρισμα της παρούσας μελέτης κατέδειξαν ότι η CAR ασκεί αντιφλεγμονώδη δράση σε ασθένειες απόφραξης των αεραγωγών όπως άσθμα, ΧΑΠ και βλάβη των πνευμόνων που προκαλούνται από SM.
Το συνολικό επίπεδο θειόλης και η δραστηριότητα CAT και SOD αυξήθηκαν σημαντικά, αλλά επίσης και το επίπεδο της MDA μειώθηκε 1 και 2 μήνες μετά τη θεραπεία με καρβακρόλη σε σύγκριση με την αρχική τιμή, ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι οξειδωτικοί/αντιοξειδωτικοί βιοδείκτες δεν άλλαξαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης των 2 μηνών.
Μεταβολές στο οξειδωτικό/αντιοξειδωτικό σύστημα σε τραυματισμούς των πνευμόνων που προκαλούνται από SM έχουν επίσης αναφερθεί από το αυξημένο επίπεδο MDA και το μειωμένο επίπεδο ορού της γλουταθειόνης [134]. Αναφέρθηκε επίσης χαμηλή αντιοξειδωτική ικανότητα και σημαντική αυξημένη συγκέντρωση MDA στο BALF λόγω της έκθεσης σε SM [135].
Οι προστατευτικές επιδράσεις της καρβακρόλης στο οξειδωτικό στρες που προκαλείται από μεθοτρεξάτη (MTX) και μια φλεγμονώδη αντίδραση στο ισχιακό νεύρο έδειξαν ότι η CAR αύξησε σημαντικά το συνολικό αντιοξειδωτικό επίπεδο, ενώ μείωσε σημαντικά τα επίπεδα MDA, IL-1 β και TNF-α [136].
Η χορήγηση CAR μείωσε επίσης σημαντικά την κατάσταση MDA και το ολικό οξειδωτικό στρες, και αύξησε τα συνολικά επίπεδα αντιοξειδωτικής κατάστασης (με ισοδύναμο trolox) στον ορό και τους όρχεις των αρουραίων που πάσχουν από τοξικότητα που προκαλείται από MTX [137].
Οι δραστηριότητες της SOD, της CAT και της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPx) αυξήθηκαν από την CAR σε αρουραίους με ηπατοτοξικότητα [138].Οι μελέτες αυτές δείχνουν τις αντιοξειδωτικές επιδράσεις της καρβακρόλης που παρατηρήθηκαν επίσης στην παρούσα μελέτη σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε SM.
Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν επίσης ότι η 2μηνη χορήγηση της CAR αύξησε την τιμή PEF. Το ποσοστό μεταβολών στην τιμή PEF στο τέλος της μελέτης ήταν υψηλότερο στην ομάδα που έλαβε την καρβακρόλη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η βελτίωση της επίδρασης της CAR στην τιμή PEF και η απουσία τέτοιας επίδρασης στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο υποδεικνύουν πιθανό προληπτικό θεραπευτικό αποτέλεσμα για την καρβακρόλη στην απόφραξη των αεραγωγών ασθενών που εκτίθενται σε SM.
Τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών έδειξαν ότι η έκθεση στο SM οδήγησε σε χρόνια βρογχίτιδα, πνευμονική ίνωση και βρογχεκτασία σε 197 βετεράνους, 10 χρόνια μετά την έκθεση [1391, 140], και μείωση των τιμών PFT και αυξημένα αναπνευστικά συμπτώματα 23-25 χρόνια μετά την έκθεση [141].
Επιπλέον, παρουσιάστηκε η χαλαρωτική επίδραση της CAR στον τραχειακό λείο μυ των ινδικών χοιριδίων [142, 143] και η ανασταλτική της δράση στους μουσκαρινικούς17 και τους υποδοχείς ισταμίνης Η116, καθώς και η διεγερτική της επίδραση στους β2-αδρενενευστούς στους τραχειακούς λείους μυς [144].
Η χαλαρωτική επίδραση της ΚΑΔ στον λείο μυ των αεραγωγών (βρογχοδιασταλτική δράση) υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης.
Ο κύριος περιορισμός της τρέχουσας μελέτης είναι ένας χαμηλός αριθμός ασθενών. Προσπαθήσαμε σκληρά να βρούμε όσο και τον μεγαλύτερο αριθμό ασθενών, αλλά ήταν πολύ δύσκολο να έχουμε ασθενείς με σοβαρή πνευμονοπάθεια και να μελετήσουμε την επίδραση ενός φυσικού προϊόντος στην αναπνευστική τους νόσο. Επιπλέον, θα πρέπει να εξετάζεται η επίδραση της CAR σε άλλες τιμές PFT και αναπνευστικά συμπτώματα, καθώς και στους φλεγμονώδεις μεσολαβητές.
Η επίδραση αυτού του παράγοντα στις αξονικές τομογραφίες υψηλής ανάλυσης στο στήθος και την παλμική οξυμετρία θα πρέπει επίσης να εξετάζεται σε περαιτέρω μελέτες, αν και υπήρχαν μόνο λίγες αναφορές σχετικά με τη μείωση του κορεσμού Ο2 στο ιστορικό των ασθενών που μελετήθηκαν.
Εν κατακλείδι, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, θα μπορούσε να προταθεί ένα πιθανό θεραπευτικό προληπτικό αποτέλεσμα για την καρβακρόλη και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία των πνευμονικών διαταραχών (π.χ. θύματα που εκτίθενται σε SM).
Τα αποτελέσματα δείχνουν επίσης ότι τα αποτελέσματα της καρβακρόλης προκλήθηκαν πιθανώς λόγω των αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων του, καθώς και της βελτίωσης της τιμής PEF».
5.3 H πιθανή θεραπευτική επίδραση της καρβακρόλης σε ασθματικούς ασθενείς
Η μελέτη των Azam Alavinezhad και συνεργατών [145] με τίτλο: «Πιθανή θεραπευτική επίδραση της καρβακρόλης σε ασθματικούς ασθενείς: Μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙ», αναλύοντας τις μελέτες των Boskabady, M. H., & Jalali, S. … Boskabady, M. H., & Kolahdoz, G. H. [146-160], οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Σε προηγούμενες μελέτες αναφέρθηκαν στις χαλαρωτικές επιδράσεις της καρβακρόλης, μιας φαινολικής μονοτερπίνης, στον τραχειακό λείο μυ και η προληπτική επίδρασή της στα ασθματικά ζώα.
Η επίδραση της καρβακρόλης σε ασθματικούς ασθενείς εξετάστηκε με την συμμετοχή 2 ομάδων. Την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Ομάδα P, n = 11) και την ομάδα θεραπείας (Ομάδα Γ, n = 12), η οποία έλαβε καψάκιο καρβακρόλης (1,2 mg/kg/ημέρα) για 2 μήνες με διπλό-τυφλό τρόπο. Οι δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας, τα αναπνευστικά συμπτώματα, οι αιματολογικοί δείκτες και η υψηλής ευαισθησίας c-αντιδρώσα πρωτεΐνη (hs‐CRP) μετρήθηκαν πριν, 1 και 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Στο τέλος της περιόδου θεραπείας, οι τιμές των δοκιμών πνευμονικής λειτουργίας στην Ομάδα Γ αυξήθηκαν σημαντικά (p < .05 έως p < .001). Τα περισσότερα αναπνευστικά συμπτώματα μειώθηκαν επίσης σημαντικά στην Ομάδα Γ στο τέλος της δίμηνης θεραπείας (p < .05 έως p < .001).
Τα συνολικά και διαφορικά λευκά αιμοσφαίρια (p < .05 έως p < .001), καθώς και τα επίπεδα ορού του hs‐CRP στην ομάδα Γ μειώθηκαν επίσης σημαντικά μετά από 2μηνη θεραπεία με καρβακρόλη (p < .001). Η μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη άλλαξε στην ομάδα Γ (p < .05 και p < .01, αντίστοιχα). Ωστόσο, στην ομάδα P, δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στις αξιολογούμενες παραμέτρους.
Οι δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας αυξήθηκαν, αλλά τα αναπνευστικά συμπτώματα, τα φλεγμονώδη κύτταρα και το HS‐CRP μειώθηκαν σε ασθματικούς ασθενείς που έλαβαν καρβακρόλη, κάτι που που δείχνει τη θεραπευτική επίδραση της καρβακρόλης στο άσθμα.
Τα αποτελέσματα των τιμών PFT έδειξαν ότι το καρβακρόλη στο τέλος των περιόδων θεραπείας 1 και 2 μηνών, αυξήθηκαν οι FVC, PEF, MMEF, MEF75, MEF50 και MEF25. Τα αναπνευστικά συμπτώματα βελτιώθηκαν επίσης σημαντικά σε ασθματικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καρβακρόλη μετά από 1 και 2 μήνες.
Ωστόσο, καμία από αυτές τις επιδράσεις δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν πιθανές προληπτικές θεραπευτικές επιδράσεις της καρβακρόλης στα αναπνευστικά συμπτώματα και τις τιμές PFT στο άσθμα.
Σε αυτή τη μελέτη, η καρβακρόλη μείωσε τον συνολικό αριθμό WBC, ηωσινόφιλων και μονοκυττάρων στο τέλος της περιόδου θεραπείας 1 και 2 μηνών, ενώ η θεραπεία με εικονικό φάρμακο δεν προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στον συνολικό και διαφορικό αριθμό WBC.
Προηγουμένως, παρατηρήθηκε επίσης μείωση του συνολικού αριθμού των WBC, των ηωσινόφιλων, των ουδετερόφιλων και των μονοκυττάρων στο βρογχικό έκπλυμα των ευαισθητοποιημένων ινδικών χοιριδίων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καρβακρόλη [146].
Επίσης, σε ένα πειραματικό μοντέλο ΧΑΠ σε ινδικά χοιρίδια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καρβακρόλη, παρατηρήθηκαν μειώσεις του συνολικού WBC, των ουδετερόφιλων και του ηωσινοφύλου σε βρογχικό έκπλυμα [147]. Η θεραπεία με καρβακρόλη μείωσε την ηωσινοφιλική υπεροξειδάση (μια πρωτεΐνη οξιδωρονικτάσης) και τον ορό IgE [148]. Τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών μαζί με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης καταδεικνύουν μια αντιφλεγμονώδη δράση για το καρβακρόλη στο άσθμα και στην ΧΑΠ, τόσο στα ζώα όσο και στον άνθρωπο.
Επιπλέον, τα επίπεδα hs-CRP στον ορό στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με καρβακρόλη μειώθηκαν σημαντικά στο τέλος της περιόδου μελέτης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η HS‐CRP, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην οξεία φλεγμονή φάσης.
Το αυξημένο επίπεδο CRP σχετίζεται με το βαθμό τραυματισμού των ιστών ή την φλεγμονή, η οποία αντικατοπτρίζει το φυσιολογικό ρόλο αυτής της πρωτεΐνης στις διεργασίες της φλεγμονής. Η αυξημένη συγκέντρωση της HS‐CRP στο κυψελοειδές υγρό και στον ορό σε πνευμονικές παθήσεις, όπως το άσθμα και η απόφραξη των αεραγωγών, δείχνει τη συμβολή του στην παθογένεση των πνευμονικών διαταραχών [149, 150].
Η μείωση του φλεγμονώδους δείκτη υποδεικνύει επίσης αντιφλεγμονώδη ιδιότητα της καρβακρόλης σε ασθματικούς ασθενείς.
Η έκφραση του Cox‐2 καταστέλλεται επίσης από καρβακρόλη, και ως εκ τούτου, η αντιφλεγμονώδη δράση της μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση της σύνθεσης προσταγλανδίνης [151-153].
Τα επίπεδα Ιl‐8 και μαλονδιαλδεΰδης σε ινδικά χοιρίδια ΧΑΠ μειώθηκαν επίσης με τη θεραπεία με καρβακρόλη [154]. Η αντιφλεγμονώδης δράση της καρβακρόλης φάνηκε επίσης από τη μειωμένη αναλογία IL‐8/IL‐10 στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα (IPEC‐J2) που προσβάλλονται από στη Salmonella typhimurium ATCC 14028 (ST) [155].
Η προληπτική επίδραση της καρβακρόλης σε ζώα με ΧΑΠ είχε τεκμηριωθεί προηγουμένως ότι, μπορεί να οφείλεται στην αντιφλεγμονώδη δράση της [154]. Σε μια in vitro μελέτη, αναφέρθηκε στην επίδραση της θεραπείας με καρβακρόλη στη μείωση των φλεγμονωδών κυτοκινών (IL‐4, TGF‐β και IL‐17) και στην αύξηση της αντιφλεγμονώδους (IFN‐γ και FOXP3) σε σπληνοκύτταρα ευαισθητοποιημένων ποντικών [156].
Όλες οι προαναφερθείσες μελέτες επιβεβαιώνουν τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της καρβακρόλης και υποστηρίζουν τα ευρήματα της παρούσας μελέτης.
Στην παρούσα μελέτη, η επίδραση της καρβακρόλης στην πλήρη καταμέτρηση των κυττάρων του αίματος ερευνήθηκε για την παροχή πληροφοριών σχετικά με την επίδραση αυτού του παράγοντα στους αιματολογικούς δείκτες.
Η θεραπεία με καρβακρόλη σε περίοδο θεραπείας διάρκειας 2 μηνών δεν είχε σημαντική επίδραση στα ερυθρά αιμοσφαίρια, την αιμοσφαιρίνη, το MLCH και τα αιμοπετάλια.
Μόνο ο αιματοκρίτης και το MCHC στο τέλος της θεραπείας του πρώτου μήνα με καρβακρόλη σε σύγκριση με την αρχή της μελέτης παρουσίασαν ήπιες μεταβολές (μείωση και αύξηση, αντίστοιχα).
Σε προηγούμενες μελέτες σε διάφορα ζωικά μοντέλα, η επίδραση της καρβακρόλης στους αιματολογικούς δείκτες δεν έδειξε σημαντική επίδραση στα ερυθρά αιμοσφαίρια, τους όγκους των κυττάρων, την αιμοσφαιρίνη, το MCV, το MHC και το MCHC [157, 158], ενώ αύξησε τα επίπεδα ορού της πρωτεΐνης ορού, της αλβουμίνης, και της σφαιρίνης (που επηρεάζουν την έμφυτη ανοσολογική απάντηση), και τον αριθμό των λεμφοκυττάρων (που επηρεάζουν τον ανοσοποιητικό μηχανισμό) [159, 160] και υποστηρίζουν τα ευρήματα της παρούσας μελέτης.
Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν αυξημένες τιμές PFT και μείωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων, του συνολικού και διαφορικού αριθμού των WBC καθώς και του HS-CRP.
Η μείωση του συνολικού και διαφορικού αριθμού των WBC καθώς και του HS‐CRP έδειξε την κατασταλτική επίδραση της καρβακρόλης στη φλεγμονή των αεραγωγών, το κύριο χαρακτηριστικό του άσθματος, και η βελτίωση των τιμών PFT και των αναπνευστικών συμπτωμάτων θα μπορούσε να είναι οι συνέπειες της μειωμένης φλεγμονής των αεραγωγών λόγω της θεραπείας με καρβακρόλη. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα αυτά έδειξαν ένα προληπτικό θεραπευτικό αποτέλεσμα για καρβακρόλη για το άσθμα.
Δεν υπήρξε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια στους ασθενείς που έλαβαν καρβακρόλη καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες κλινικές μελέτες σχετικά με την επίδραση της καρβακρόλης σε ασθματικούς ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης διαφόρων φλεγμονωδών μεσολαβητών και κυτοκινών για να επιβεβαιωθεί το θεραπευτικό δυναμικό της καρβακρόλης στο άσθμα.
Επιπλέον, θα πρέπει επίσης να αξιολογείται η επίδραση της καρβακρόλης για μεγαλύτερες περιόδους θεραπείας και σε μεγαλύτερους πληθυσμούς ασθματικών ασθενών.
Η επίδραση άλλων μονοτερπένιων θα πρέπει επίσης να εξεταστεί στο άσθμα στο μέλλον. Η επίδραση των χαμηλότερων και υψηλότερων δόσεων της καρβακρόλης καθώς επίσης και η επίδραση της καρβακρόλης στους ασθματικούς ασθενείς με τις διαφορετικές μορφές της ασθένειας (ήπια, μέτρια, και σοβαρότητα) πρέπει επίσης να εξεταστούν με περαιτέρω μελέτες.
Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα έδειξαν βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων και των τιμών PFT. Οι μειώσεις του συνόλου και ορισμένων διαφορικών αριθμών των WBC καθώς και του HS‐CRP υποδεικνύουν ότι η βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων και των τιμών PFT θα μπορούσε να οφείλεται σε αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες αυτού του παράγοντα.
Ως εκ τούτου, μια πιθανή θεραπευτική επίδραση της καρβακρόλης στο άσθμα προτείνεται όσον αφορά την επίδρασή της στα αναπνευστικά συμπτώματα, τις τιμές PFT, και την αντιφλεγμονώδη δράση».
5.4 Η αντιφλεγμονώδης και αντιοξειδωτική δράση της καρβακρόλης στο αναπνευστικό σύστημα
Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας και μετά-ανάλυση από τους Fernanda Oliveira de Carvalho και συνεργάτες [161], με τίτλο: «Η Αντιφλεγμονώδης και αντιοξειδωτική δράση της καρβακρόλης στο αναπνευστικό σύστημα: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση», αναλύοντας τις μελέτες των Silva, E. R. και συνεργατών … Miguel MG και συνεργατών [162-184], οι συντάκτες της ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης αυτής περιγράφουν: «Η καρβακρόλη είναι ένα μονοτερπένιο που υπάρχει στο αιθέριο έλαιο ορισμένων φυτών και έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στην παραδοσιακή ιατρική, επειδή θεωρείται ότι έχει μια σειρά θεραπευτικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων ότι έχει σχέση με την αναπνευστική νόσο.
Για τη διεξαγωγή της συστηματικής ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης για την αξιολόγηση των αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών δραστηριοτήτων της καρβακρόλης όταν χρησιμοποιείται στη θεραπεία αναπνευστικών διαταραχών, πραγματοποιήθηκε μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική αναζήτηση με τη χρήση των Scopus, MEDLINE-PubMed, Cochrane και Web of Science.
Οι εργασίες που σχετίζονται με τις αντιφλεγμονώδεις ή αντιοξειδωτικές ιδιότητες της καρβακρόλης στη θεραπεία στο αναπνευστικό σύστημα σε in vivo μελέτες και δημοσιεύονται κατά την περίοδο μέχρι και τον Αύγουστο του 2019. Αρχικά εντοπίστηκαν 152 μελέτες, με μόνο 17 από αυτές να πληρούν τα κριτήρια ένταξης. Πέντε από τις μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ανθρώπους, και 12 πραγματοποιήθηκαν σε τρωκτικά. Μεταξύ των 17 μελετών που συμπεριλήφθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση, πραγματοποιήσαμε τη μετά-ανάλυση με εννέα από τις μελέτες με ζώα.
Η καρβακρόλη είχε θετική επίδραση στη μείωση της ιντερλευκίνης (IL)-1β, της IL-4, της IL-8 και της μαλονδιαλδεΰδης (MDA). Ωστόσο, η ανάλυση έδειξε ότι η καρβακρόλη δεν είχε καμία επίδραση στην IL-6 και στον παράγοντα νέκρωσης του όγκου άλφα (TNF-α), πιθανώς λόγω της μεθοδολογικής ποιότητας των μελετών και της ετερογένειάς τους.
Τα τρέχοντα στοιχεία υποστηρίζουν τις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της καρβακρόλης, αλλά η σχέση της με τη μείωση ορισμένων φλεγμονωδών μεσολαβητών σε ζώα και με την βλάβη των πνευμόνων χρειάζεται περαιτέρω αποσαφήνιση.
Σύμφωνα με την μελέτη των Silva et al. [162], η καρβακρόλη (5-isopropy-2-μεθυλφαινόλη) παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον λόγω του θεραπευτικού δυναμικού της, με τους ερευνητές τα τελευταία 15 χρόνια να αναφέρουν ότι έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην καταπολέμηση διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων πνευμονικών παθήσεων όπως η ΧΑΠ και η air-liquid interface (ALI).
Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η καρβακρόλη έχει μια σειρά από φαρμακολογικές ιδιότητες, όπως αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις [163]. Οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της καρβακρόλης μπορεί να μεσολαβούν από την αναστολή της κυκλοοξυγενάσης-2 και, στη συνέχεια, από την μείωση της παραγωγής προσταγλανδίνης Ε2 [164].
Η καρβακρόλη είχε θετική επίδραση ελαχιστοποιώντας την προφλεγμονώδη ιντερλευκίνη IL-8, με τις δύο αναλυμένες μελέτες να δείχνουν ότι ήταν σε θέση να μειώσει αυτόν τον φλεγμονώδη μεσολαβητή.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης των Varella και Forte [165], η κύρια δράση της Il-8 είναι το συνεχές ερέθισμα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, κυρίως στα ουδετερόφιλα, που καθορίζει μια αύξηση στην έκφραση μορίων προσκόλλησης από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτή η σχέση μεταξύ της IL-8 και της ουδετερόφιλης διέγερσης παρατηρείται επίσης στις μελέτες των Hamahata et al. [166] και Qiu et al. [167].
Σύμφωνα με Zwahlen et al. [168], ένας άλλος ρόλος της IL-8 είναι η ενεργοποίηση των πολυμορφοπυρηνικών ουδετερόφιλων, αυξάνοντας έτσι τον οξειδωτικό μεταβολισμό.
Οι Hamahata et al. [166], Laffon et al. [169] και Qiu et al. [167] ανέφεραν ότι οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως η ιντερλευκίνη IL-1β, IL-6 και IL-8 διαδραμάτισαν σημαντικό άμεσο και έμμεσο ρόλο στη διαμόρφωση των πνευμονικών τραυματισμών. Το συμπέρασμα των τριών παραπάνω συγγραφέων ενισχύεται με την ανάλυση του δασικού οικοπέδου σχετικά με τη δράση του καρβακρόλη μειώνοντας τα επίπεδα της IL-1β και IL-8.
Σύμφωνα με την μελέτη των Feng και Jia [170], οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες εμφανίζονται στην πρώιμη φάση μιας φλεγμονώδους αντίδρασης, διαδραματίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στο air-liquid interface (ALI, στην διεπαφή αέρα-υγρού ), και συμβάλλουν στη σοβαρότητα του τραυματισμού πνευμόνων.
Ένα πολύπλοκο δίκτυο κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των TNF-α, IL-1β και IL-6 και άλλων προφλεγμονωδών ενώσεων, ξεκινά, ενισχύει και διαιωνίζει τη φλεγμονώδη αντίδραση σε ALI/ARDS, προσλαμβάνοντας ουδετερόφιλα στους πνεύμονες και με αποτέλεσμα την αυξημένη δραστηριότητα του πνεύμονα MPO.
Έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα TNF-α, IL-1β και IL- 6 στο βρογχειακό υγρό έκπλυσης (BALF) σε ασθενείς με ARDS και η επίμονη ανύψωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών σε ανθρώπους με ALI ή σηψαιμία έχει συσχετιστεί με πιο σοβαρά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, η καρβακρόλη μπορεί να προστατεύσει από ALI μειώνοντας την παραγωγή ή τις δραστηριότητες αυτών των προφλεγμονικών κυτοκινών.
Επιπλέον, σύμφωνα με την μελέτη από τους Kara et al. [171] και τους Lima et al. [172], η καρβακρόλη μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή, επηρεάζοντας τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές όπως το TNF-α, το IL-6, το μη επαγωγικό νιτρικό οξείδιο της συνθάσης (iNOS) και την IL-10.
Αυτό δεν υποστηρίχθηκε από τη μετά-ανάλυσή μας. Μεταξύ των τριών μελετών που αξιολόγησαν τις επιδράσεις της καρβακρόλης στα επίπεδα TNF-α και IL-6, αν και μόνο η μελέτη του Önal et al. [173] δεν βρήκε καμία αλλαγή στα επίπεδα αυτών των δύο φλεγμονωδών μεσολαβητών, κατέστησε τα αποτελέσματα της μετά-ανάλυσης για αυτές τις δύο κυτοκίνες μη στατιστικά σημαντικά.
Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να οφείλεται στον μικρό αριθμό ασθενών που συμπεριλήφθηκαν για την ανάλυση αυτών των δύο φλεγμονωδών μεσολαβητών, την υψηλή ετερογένεια μεταξύ των μελετών και τη μεθοδολογική τους ποιότητα με την ανάλυση που δείχνει ότι παρουσίασαν αρκετές προκαταλήψεις.
Ένα άλλο σημείο που πρέπει να εξεταστεί σε σχέση με αυτό το αποτέλεσμα είναι η δόση/συγκέντρωση της χρησιμοποιούμενης καρβακρόλης, η οποία μπορεί να μην ήταν επαρκής ούτε ως είδος χορήγησης αλλά ούτε και η διάρκεια ης θεραπείας για να προκαλέσει την οποιαδήποτε επίδραση,.
Η πρόσφατη μελέτη σε ανθρώπους από τους Khazdair και Boshabady [174] ανέφερε σημαντική μείωση των φλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-2, IL-4, IL-6 και IL-8, κατά τη διάρκεια 2 μηνών θεραπείας με καρβακρόλη (1,2 mg kg ανά ημέρα) σε ασθενείς με πνευμονικές διαταραχές.
Αυτή η μελέτη από τους Κkhazdair & Boscabady [174] επικυρώνει διάφορες μελέτες που αναφέρουν μείωση των κυτοκινών μετά από θεραπεία με καρβακρόλη στην πνευμονική παθολογία και άλλες παθήσεις [152, 164, 175, 176, 177, 178] .
Σύμφωνα με το Kianmehr et al. [179], η IL-4 έχει εντοπιστεί στο BALF και στις βιοψίες των αεραγωγών ασθενών με ήπιο ή ασυμπτωματικό άσθμα και ΧΑΠ.
De Carvalho et al., [180] ανέφερε ότι η πνευμονική βλάβη που προκαλείται από την εισπνοή καπνού παράγει πνευμονικές και συστηματικές επιπλοκές των οποίων οι κύριοι φλεγμονώδεις μεσολαβητές είναι ο TNF-α, IL-8, IL-6, IL-1β, NF-κΒ και οξειδωτικοί δείκτες στρες όπως MDA και MPO, αυξάνοντας τη φλεγμονώδη διαδικασία, την τριχοειδή διαπερατότητα και την αγγειακή αντιδραστικότητα.
Όπως προαναφέρθηκε, MDA θεωρείται ένας από τους κύριους δείκτες οξειδωτικού στρες που υπάρχουν στη διαδικασία πνευμονικής βλάβης. Hμετά ανάλυση αυτή δείχνει ότι η καρβακρόλη είχε θετική επίδραση, ελαχιστοποιώντας αυτόν τον δείκτη.
Ο ποσοτικός προσδιορισμός του MDA στα βιολογικά συστήματα αποτελεί σημαντική παράμετρο για την αξιολόγηση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες και χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων στον πνεύμονα [181, 182].
Πολλές μελέτες με καρβακρόλη που χρησιμοποίησαν αυτόν τον δείκτη για να αναλύσουν την εξέλιξη της φλεγμονώδους διαδικασίας, διαπίστωσαν ότι η χορήγηση καρβακρόλης παρουσίασε θετικά αποτελέσματα [182, 183, 184] .
Στην μελέτη τους οι Önal et al. [173] αναφέρουν ότι η καρβακρόλη, ένα γνωστό αντιοξειδωτικό, έχει πιθανές θεραπευτικές επιδράσεις στην πνευμονική βλάβη. Οι οξειδωτικές του παράμετροι μείωσης του στρες έχουν μελετηθεί ευρέως σε διάφορες παθολογίες [167, 168, 182, 183, 184] .
Η μελέτη των θεραπευτικών επιδράσεων της καρβακρόλης σε ομάδες με πνευμονικές διαταραχές για μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας ενθαρρύνεται, όχι μόνο για την αξιολόγηση της αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης της στο αναπνευστικό σύστημα, αλλά και για την ανάλυση και την διαμόρφωση των συστηματικών επιδράσεων αυτής.
Τα τρέχοντα στοιχεία υποστηρίζουν τις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της καρβακρόλης. Είναι σημαντικό να διεξάγονται μελέτες με μεγαλύτερη μεθοδολογική ακρίβεια, αυξημένο μέγεθος δείγματος, ομοιογένεια των παραμέτρων όσον αφορά τη δόση/συγκέντρωση και τη διαδικασία χορήγησης.
Αυτό θα καταστήσει στη συνέχεια δυνατό να απαντηθεί το ερώτημα του πόσο ισχυρή είναι η σχέση μεταξύ της καρβακρόλης και των φλεγμονωδών μεσολαβών με περισσότερη σαφήνεια».
Βιβλιογραφία
Hercules Sakkas and Chrissanthy Papadopoulou με τίτλο: «Antimicrobial Activity of Basil, Oregano, and Thyme Essential Oils, J. Microbiol. Biotechnol. (2017), 27(3), 429–438, https://doi.org/10.4014/jmb.1608.08024
Gurib-Fakim A. 2006. Medicinal plants: traditions of yesterday and drugs of tomorrow. Mol. Aspects Med. 27: 1-93.
Prabuseenivasan S, Jayakumar M, Ignacimuthu S. 2006. In vitro antibacterial activity of some plant essential oils. BMC Complement. Altern. Med. 6: 39-50.
Valiakos E, Marselos M, Sakellaridis N, Constantinidis T, Skaltsa H. 2015. Ethnopharmacological approach to the herbal medicines of the “antidotes” in Nikolaos Myrepsos’ Dynameron. J. Ethnopharmacol. 163: 68-82.
Hammer KA, Carson CF, Riley TV. 1999. Antimicrobial activity of essential oils and other plant extracts. J. Appl. Microbiol. 86: 985-990.
Cowan MM. 1999. Plant products as antimicrobial agents. Clin. Microbiol. Rev. 12: 564-582.
Lardos A. 2006. The botanical material medica of the Iatrosophikon – a collection of prescriptions from a monastery in Cyprus. J. Ethnopharmacol. 104: 387-406.
Malamas M, Marselos M. 1992. The tradition of medicinal plants in Zagori, Epirus (northwestern Greece). J. Ethnopharmacol. 37: 197-203.
Edris A. 2007. Pharmaceutical and therapeutic potentials of essential oils and their individual volatile constituents: a review. Phytother. Res. 21: 308-323.
Freires IA, Denny C, Benso B, de Alencar SM, Rosalen PL. 2015. Antibacterial activity of essential oils and their isolated constituents against cariogenic bacteria: a systematic review. Molecules 20: 7329-7358.
Rota C, Carraminana JJ, Burillo J, Herrera A. 2004. In vitro antimicrobial activity of essential oils from aromatic plants against selected foodborne pathogens. J. Food Protect. 67: 1252-1256.
Suhr KI, Nielsen PV. 2003. Antifungal activity of essential oils evaluated by two different application techniques against rye bread spoilage fungi. J. Appl. Microbiol. 94: 665-674.
Burt S. 2004. Essential oils: their antibacterial properties and potential applications in foods – a review. Int. J. Food Microbiol. 94: 223-253.
Pothier J, Galand N, El Ouali M, Viel C. 2001. Comparison of planar chromatographic methods (TLC, OPLC, AMD) applied to essential oils of wild thyme and seven chemotypes of thyme. Il Farmaco 5-7: 505-511.
Anthony JP, Fyfe L, Smith H. 2005. Plant active components – a resource for antiparasitic agents? Trends Parasitol. 21:462-468.
Aburjai T, Natsheh F. 2003. Plants used in cosmetics. Phytother. Res. 17: 987-1000.
Wallace RJ. 2004. Antimicrobial properties of plant secondary metabolites. Proc. Nutr. Soc. 63: 621-629.
Cooke B, Ernst E. 2000. Aromatherapy: a systematic review. Br. J. Gen. Pract. 50: 493-496.
Seymour R. 2003. Additional properties and uses of essential oils. J. Clin. Periodontol. 30: 19-21.
Chorianopoulos N, Kalpoutzakis E, Aligiannis N, Mitaku S, Nychas G-J, Haroutounian S. 2004. Essential oils of Satureja, Origanum and Thymus species: chemical composition and antibacterial activities against foodborne pathogens. J. Agric. Food Chem. 52: 8261-8267.
Cosentino S, Tuberoso SIG, Pisano B, Satta M, Mascia V, Arzedi E, Palmas F. 1999. In vitro antimicrobial activity and chemical composition of Sardinian Thymus essential oils. Lett. Appl. Microbiol. 29: 130-135.
Holley R, Patel D. 2005. Improvement in shelf-life and safety of perishable foods by plant essential oils and smoke antimicrobials. Food Microbiol. 22: 273-292.
Marino M, Bersani C, Comi G. 2001. Impedance measurements to study the antimicrobial activity of essential oils from Lamiaceae and Compositae. Int. J. Food Microbiol. 67: 187-195. 23.
Smith-Palmer A, Stewart J, Fyfe L. 1998. Antimicrobial properties of plant essential oils and essences against five important food-borne pathogens. Lett. Appl. Microbiol. 26: 118-122.
Lang G, Buchbauer G. 2012. A review on recent research results (2008–2010) on essential oils as antimicrobials and antifungals. A review. Flavour Fragr. J. 27: 13-39.
Lambert RJV, Skandamis PN, Coote PJ, Nychas G-JE. 2001. A study of the minimum inhibitory concentration and mode of action of oregano essential oil, thymol and καρβακρόλη. J. Appl. Microbiol. 91: 453-462.
Guynot ME, Ramos AG, Seto L, Purroy P, Sanchis V, Marin S. 2003. Antifungal activities of volatile compounds generated by essential oils against fungi commonly causing deterioration of bakery products. J. Appl. Microbiol. 94: 893-899.
Walsh SE, Maillard JY, Russell AD, Catrenich CE, Charbonneau DL, Bartolo RG. 2003. Activity and mechanisms of action of selected biocidal agents on gram-positive and -negative bacteria. J. Appl. Microbiol. 94: 240-247.
Sikkema J, De Bont J, Poolman B. 1995. Mechanisms of membrane toxicity of hydrocarbons. Microbiol. Rev. 59: 201-222.
Si W, Gong J, Tsao R, Zhou T, Yu H, Poppe C, et al. 2006. Antimicrobial activity of essential oils and structurally related synthetic food additives towards selected pathogenic and beneficial gut bacteria. J. Appl. Microbiol. 100: 296-305.
Dulger B. 2005. An investigation on antimicrobial activity of endemic Origanum solymicum and Origanum bilgeri from Turkey. Afr. J. Tradit. Complement. Altern. Med. 2: 259-263.
Kokkini S, Karousou R, Dardioti A, Krigas N, Lanaras T. 1997. Autumn essential oils of Greek oregano. Phytochemistry 44: 883-886.
Gounaris Y, Skoula M, Fournaraki C, Drakakaki G, Makris A. 2002. Comparison of essential oils and genetic relationship of Origanum × intercedens to its parental taxa in the island of Crete. Biochem. Syst. Ecol. 30: 249-258.
Burt S, Vlielander R, Haagsman H, Veldhuizen E. 2005. Increase in activity of essential oil components καρβακρόλη and thymol against Escherichia coli O157:H7 by addition of food stabilizers. J. Food Prot. 68: 919-926.
Aligiannis N, Kalpoutzakis E, Mitaku S, Chinou B. 2001. Composition and antimicrobial activity of the essential oils of two Origanum species. J. Agric. Food Chem. 49: 4168-4170.
de Falco E, Roscigno C, Landolfi S, Scandolera E. 2014. Growth, essential oil characterization, and antimicrobial activity of three wild types of oregano under cultivation condition in Southern Italy. Ind. Crops Prod. 62: 242-249.
Baydar H, Sagdic O, Ozkan G, Karadogan T. 2003. Antibacterial activity and composition of essential oils from Origanum, Thymbra and Satureja species with commercial importance in Turkey. Food Control 15: 169-172.
Alma M, Mavi A, Yildirim A, Digrak M, Hirata T. 2003. Screening chemical composition and in vitro antioxidant and antimicrobial activities of the essential oils from Origanum syriacum L. growing in Turkey. Biol. Pharm. Bull. 26: 1725-1729.
Sagdic O. 2003. Sensitivity of four pathogenic bacteria to Turkish thyme and oregano hydrosols. LWT Food Sci. Technol. 36: 467-473.
Vagi E, Simandi B, Suhajda A, Hethelyi E. 2005. Essential oil composition and antimicrobial activity of Origanum majorana L. extracts obtained with ethyl alcohol and supercritical carbon dioxide. Food Res. Int. 38: 51-57.
Nostro A, Blanco A, Cannatelli M, Enea V, Flamini G, Morelli I, et al. 2004. Susceptibility of methicillin-resistant staphylococci to oregano essential oil, καρβακρόλη and thymol. FEMS Microbiol. Lett. 230: 191-195.
McKay D, Blumberg J. 2006. A review of the bioactivity and potential health benefits of chamomile tea (Matricaria recutita L.). Phytother. Res. 20: 519-530.
Cetin H, Cilek J, Aydin L, Yanikoglu A. 2009. Acaricidal effects of the essential oil of Origanum minutiflorum (Lamiaceae) against Rhipicephalus turanicus(Acari: Ixodidae). Vet. Parasitol. 160: 359-361.
Mith H, Dure R, Delcenserie V, Zhiri A, Daube G, Clinquart A. 2014. Antimicrobial activities of commercial essential oils and their components against food-borne pathogens
and food spoilage bacteria. Food Sci. Nutr. 2: 403-416.
Nabavi SM, Marchese A, Izadi M, Curti V, Daglia M, Nabavi SF. 2015. Plants belonging to the genous Thymus as antibacterial agents: from farm to pharmacy. Food Chem. 173:339-347.
Zacharias E. Suntres, John Coccimiglio & Misagh Alipour, The Bioactivity and Toxicological Actions of Καρβακρόλη, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 55:304–318 (2015), DOI: 10.1080/10408398.2011.653458.
Suntres, Z. E. (2011). Liposomal antioxidants for protection against oxidant induced damage. J. Toxicol. 2011:152474.
Schroder, J. andVollmer,H. (1932). The excretion of thymol, καρβακρόλη, eugenol and guaiacol and the distribution of these substances in the organism. Arch. Exp. Path. Pharmakol. 168:331–353.
Wang, Q., Gong, J., Huang, X., Yu, H. and Xue, F. (2009) In vitro evaluation of the activity of microencapsulated καρβακρόλη against Escherichia coli with K88 pili. J. Appl. Microbiol. 107:1781–1788.
Yonggang Zhang, Qi C Wang, Hai Yu 2 , Julia Zhu, Kees de Lange, Yulong Yin, Qi Wang, Joshua Gong, Evaluation of alginate-whey protein microcapsules for intestinal delivery of lipophilic compounds in pigs, J Sci Food Agric . 2016 Jun;96(8):2674-81. doi: 10.1002/jsfa.7385.
Austgulen, L. T., Solheim, E. and Scheline, R. R. (1987). Metabolism in rats of p-cymene derivatives: καρβακρόλη and thymol. Pharmacol. Toxicol. 61: 98–102.
Smith, P. A., Sorich, M. J., McKinnon, R. A. and Miners, J. O. (2003). Pharmacophore and quantitative structure-activity relationship modeling: complementary approaches for the rationalization and prediction of UDP-glucuronosyltransferase 1A4 substrate selectivity. J. Med. Chem. 46:1617–1626.
Dong, R. H., Fang, Z. Z., Zhu, L. L., Liang, S. C.,Ge, G. B. and Liu, Z.Y. (2012). Investigation of UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) inhibitory properties of καρβακρόλη. Phytother. Res. 26:86–90.
Joris Michiels, Peter Maene, Joris Missotten, Nöel Dierick, Dirk Fremaut, Stefaan De Smet, Gas-chromatographic method for quantifying καρβακρόλη, thymol, terpinen-4-ol, transl anethole, eugenol and trans-cinnamaldehyde in media simulating pig gut conditions, Commun Agric Appl Biol Sci. 2006;71(1):223-6.
Joris Michiels, Joris Missotten, An Van Hoorick, Anneke Ovyn, Dirk Fremaut, Stefaan De Smet, Noël Dierick, Effects of dose and formulation of καρβακρόλη and thymol on bacteria and some functional traits of the gut in piglets after weaning, Arch Anim Nutr. 2010 Apr;64(2):136-54.
, Aw T.Y. Reactive oxygen species, cellular redox systems, and apoptosis. Free Radic. Biol. Med. 2010;48:749–762. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009 .12.022.
Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Chapter 4: Cellular responses to oxidative stress: Adaptation, damage, repair, senescence and death. In: Halliwell B., Gutteridge J.M.C., editors. Free Radicals in Biology and Medicine. Volume 4. Oxford University Press; Oxford, UK: 2007. pp. 187–267.
Siti H.N., Kamisah Y., Kamsiah J. The role of oxidative stress, antioxidants and vascular inflammation in cardiovascular disease (a review) Vascul. Pharmacol. 2015;71:40–56. doi: 10.1016/j.vph.2015.03.005.
Gupta R.K., Patel A.K., Shah N., Chaudhary A., Jha U., Yadav U.C. Oxidative stress and antioxidants in disease and cancer: A review. Asian Pac. Cancer Prev. 2014;15:4405–4409. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.11.4405.
Cazzola R., Cestaro B. Chapter 9: Antioxidant spices and herbs used in diabetes. In: Preedy V.R., editor. Diabetes: Oxidative Stress and Dietary Antioxidants. Academic Press; San Diego, CA, USA: 2014. pp. 89–97.
Gonzalez-Burgos E., Gomez-Serranillos M.P. Terpene compounds in nature: A review of their potential antioxidant activity. Curr. Med. Chem. 2012;19:5319–5341. doi: 10.2174/092986712803833335.
Conforti F., Marrelli M., Menichini F., Tundis R., Statti G.A., Solimene U., Menichini F. Chemical composition and protective effect of oregano (Origanum heracleoticum L.) ethanolic extract on oxidative damage and on inhibition of NO in LPS-stimulated raw 264.7 macrophages. J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 2011;26:404–411. doi: 10.3109/14756366.2010.519336.
Tuttolomondo T., La Bella S., Licata M., Virga G., Leto C., Saija A., Trombetta D., Tomaino A., Speciale A., Napoli E.M., et al. Biomolecular characterization of wild sicilian oregano: Phytochemical screening of essential oils and extracts, and evaluation of their antioxidant activities. Chem. Biodivers. 2013;10:411–433. doi: 10.1002/cbdv.201200219.
Leyva-López N., Nair V., Bang W.Y., Cisneros-Zevallos L., Heredia J.B. Protective role of terpenes and polyphenols from three species of oregano (Lippia graveolens, Lippia palmeri and Hedeoma patens) on the suppression of lipopolysaccharide-induced inflammation in raw 264.7 macrophage cells. J. Ethnopharmacol. 2016;187:302–312. doi: 10.1016/j.jep.2016.04.051.
Quiroga P.R., Grosso N.R., Lante A., Lomolino G., Zygadlo J.A., Nepote V. Chemical composition, antioxidant activity and anti-lipase activity of Origanum vulgare and Lippia turbinata essential oils. Int. J. Food Sci. Technol. 2013;48:642–649. doi: 10.1111/ijfs.12011.
Tan C., Wei H., Sun H., Ao J., Long G., Jiang S., Peng J. Effects of dietary supplementation of oregano essential oil to sows on oxidative stress status, lactation feed intake of sows, and piglet performance. Biomed. Res. Int. 2015;2015:9. doi: 10.1155/2015/525218.
Ferguson L.R. Role of plant polyphenols in genomic stability. Mut. Res. Fund. Mol. Mutagen. 2001;475:89–111. doi: 10.1016/S0027-5107(01)00073-2.
León-González A.J., Auger C., Schini-Kerth V.B. Pro-oxidant activity of polyphenols and its implication on cancer chemoprevention and chemotherapy. Biochem. Pharmacol. 2015;98:371–380. doi: 10.1016/j.bcp.2015.07.017.
Llana-Ruiz-Cabello M., Gutiérrez-Praena D., Puerto M., Pichardo S., Jos Á., Cameán A.M. In vitro pro-oxidant/antioxidant role of καρβακρόλη, thymol and their mixture in the intestinal caco-2 cell line. Toxicol. In Vitro. 2015;29:647–656. doi: 10.1016/j.tiv.2015.02.006.
Sarikurkcu C., Zengin G., Oskay M., Uysal S., Ceylan R., Aktumsek A. Composition, antioxidant, antimicrobial and enzyme inhibition activities of two Origanum vulgare subspecies (subsp. vulgare and subsp. hirtum) essential oils. Ind. Crop. Prod. 2015;70:178–184. doi: 10.1016/j.indcrop.2015.03.030.
Arana-Sánchez A., Estarrón-Espinosa M., Obledo-Vázquez E.N., Padilla-Camberos E., Silva-Vázquez R., Lugo-Cervantes E. Antimicrobial and antioxidant activities of Mexican oregano essential oils (Lippia graveolens h. B.K.) with different composition when microencapsulated inβ-cyclodextrin. Lett. Appl. Microbiol. 2010;50:585–590. doi: 10.1111/j.1472-765X.2010.02837.x.
Terenina M.B., Misharina T.A., Krikunova N.I., Alinkina E.S., Fatkulina L.D., Vorob’yova A.K. Oregano essential oil as an inhibitor of higher fatty acid oxidation. Appl. Biochem. Microbiol. 2011;47:445–449. doi: 10.1134/S0003683811040181.
Loizzo M.R., Menichini F., Conforti F., Tundis R., Bonesi M., Saab A.M., Statti G.A., Cindio B.d., Houghton P.J., Menichini F., et al. Chemical analysis, antioxidant, antiinflammatory and anticholinesterase activities of Origanum ehrenbergii boiss and Origanum syriacum L. essential oils. Food Chem. 2009;117:174–180. doi: 10.1016/j.foodchem.2009.03.095.
Suhaj M. Spice antioxidants isolation and their antiradical activity: A review. J. Food Comp. Anal. 2006;19:531–537. doi: 10.1016/j.jfca.2004.11.005.
Olmedo R.H., Nepote V., Grosso N.R. Preservation of sensory and chemical properties in flavoured cheese prepared with cream cheese base usin
g oregano and rosemary essential oils. LWT Food Sci. Technol. 2013;53:409–417. doi: 10.1016/j.lwt.2013.04.007.
Gavaric N., Mozina S.S., Kladar N., Bozin B. Chemical profile, antioxidant and antibacterial activity of thyme and oregano essential oils, thymol and καρβακρόλη and their possible synergism. J. Essent. Oil Bear. Plants. 2015;18:1013–1021. doi: 10.1080/0972060X.2014.971069.
Martucci J.F., Gende L.B., Neira L.M., Ruseckaite R.A. Oregano and lavender essential oils as antioxidant and antimicrobial additives of biogenic gelatin films. Ind. Crop. Prod. 2015;71:205–213. doi: 10.1016/j.indcrop.2015.03.079.
Han F., Ma G.-Q., Yang M., Yan L., Xiong W., Shu J.-C., Zhao Z.-D., Xu H.-L. Chemical composition and antioxidant activities of essential oils from different parts of the oregano. J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2017;18:79–84. doi: 10.1631/jzus.B1600377.
El Babili F., Bouajila J., Souchard J.P., Bertrand C., Bellvert F., Fouraste I., Moulis C., Valentin A. Oregano: Chemical analysis and evaluation of its antimalarial, antioxidant, and cytotoxic activities. J. Food Sci. 2011;76:C512–C518. doi: 10.1111/j.1750-3841.2011.02109.x.
Paraskevakis N., Tsiplakou E., Daferera D., Sotirakoglou K., Polissiou M., Zervas G. Changes in essential oil content and composition of Origanum vulgare spp. hirtum during storage as a whole plant or after grinding and mixing with a concentrate ruminant diet. J. Essent. Oil Res. 2015;27:264–270.
Mechergui K., Jaouadi W., Coelho J.P., Khouja M.L. Effect of harvest year on production, chemical composition and antioxidant activities of essential oil of oregano (Origanum vulgare subsp glandulosum (desf.) ietswaart) growing in north africa. Ind. Crop. Prod. 2016;90:32–37. doi: 10.1016/j.indcrop.2016.06.011.
Berrehal D., Boudiar T., Hichem L., Khalfallah A., Kabouche A., Al-Freihat A., Ghannadi A., Sajjadi E., Mehrabani M., Safaei-Ghomi J., et al. Comparative composition of four essential oils of oregano used in Algerian and Jordanian folk medicine. Nat. Prod. Commun. 2010;5:957–960.
Boroski M., Giroux H.J., Sabik H., Petit H.V., Visentainer J.V., Matumoto-Pintro P.T., Britten M. Use of oregano extract and oregano essential oil as antioxidants in functional dairy beverage formulations. LWT Food Sci. Technol. 2012;47:167–174. doi: 10.1016/j.lwt.2011.12.018.
Teixeira B., Marques A., Ramos C., Serrano C., Matos O., Neng N.R., Nogueira J.M.F., Saraiva J.A., Nunes M.L. Chemical composition and bioactivity of different oregano (Origanum vulgare) extracts and essential oil. J. Sci. Food Agric. 2013;93:2707–2714. doi: 10.1002/jsfa.6089.
Gonzalez-Burgos E., Gomez-Serranillos M.P. Terpene compounds in nature: A review of their potential antioxidant activity. Curr. Med. Chem. 2012;19:5319–5341. doi: 10.2174/092986712803833335.
Miguel M.G. Antioxidant and anti-inflammatory activities of essential oils: A short review. Molecules. 2010;15:9252–9287. doi: 10.3390/molecules15129252.
Sarikurkcu C., Zengin G., Oskay M., Uysal S., Ceylan R., Aktumsek A. Composition, antioxidant, antimicrobial and enzyme inhibition activities of two Origanum vulgare subspecies (subsp. vulgare and subsp. hirtum) essential oils. Ind. Crop. Prod. 2015;70:178–184. doi: 10.1016/j.indcrop.2015.03.030.
Almeida A.P., Rodriguez-Rojo S., Serra A.T., Vila-Real H., Simplicio A.L., Delgadilho I., Da Costa S.B., Da Costa L.B., Nogueira I.D., Duarte C.M.M. Microencapsulation of oregano essential oil in starch-based materials using supercritical fluid technology. Innov. Food Sci. Emerg. Technol. 2013;20:140–145.
Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008;454:428–435. doi: 10.1038/nature07201.
Kumar V., Abbas A.K., Aster J.C. Robbins Basic Pathology. Elsevier Health Sciences; New York, NY, USA: 2013.
Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2005;352:1685–1695. doi: 10.1056/NEJMra043430.
Leyva-López N., Nair V., Bang W.Y., Cisneros-Zevallos L., Heredia J.B. Protective role of terpenes and polyphenols from three species of oregano (Lippia graveolens, Lippia palmeri and Hedeoma patens) on the suppression of lipopolysaccharide-induced inflammation in raw 264.7 macrophage cells. J. Ethnopharmacol. 2016;187:302–312. doi: 10.1016/j.jep.2016.04.051.
Trinchieri G. Cancer and inflammation: An old intuition with rapidly evolving new concepts. Annu. Rev. Immunol. 2012;30:677–706. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075008.
Arranz E., Jaime L., López de las Hazas M.C., Reglero G., Santoyo S. Supercritical fluid extraction as an alternative process to obtain essential oils with anti-inflammatory properties from marjoram and sweet basil. Ind. Crop. Prod. 2015;67:121–129. doi: 10.1016/j.indcrop.2015.01.012.
Han X., Parker T.L. Anti-inflammatory, tissue remodeling, immunomodulatory, and anticancer activities of oregano (Origanum vulgare) essential oil in a human skin disease model. Biochim. Open. 2017;4:73–77. doi: 10.1016/j.biopen.2017.02.005.
Lima M.D.S., Quintans-Júnior L.J., De Santana W.A., Martins Kaneto C., Pereira Soares M.B., Villarreal C.F. Anti-inflammatory effects of καρβακρόλη: Evidence for a key role of interleukin-10. Eur. J. Pharmacol. 2013;699:112–117. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.11.040.
Cho S., Choi Y., Park S., Park T. Καρβακρόλη prevents diet-induced obesity by modulating gene expressions involved in adipogenesis and inflammation in mice fed with high-fat diet. J. Nutr. Biochem. 2012;23:192–201. doi: 10.1016/j. jnutbio.2010.11.016.
Rajan B., Ravikumar R., Premkumar T., Devaki T. Καρβακρόλη attenuates n-nitrosodiethylamine induced liver injury in experimental wistar rats. Food Sci. Hum. Wellness. 2015;4:66–74. doi: 10.1016/j.fshw.2015.04.002.
Silva F.V., Guimarães A.G., Silva E.R.S., Sousa-Neto B.P., Machado F.D.F., Quintans-Júnior L.J., Arcanjo D.D.R., Oliveira F.A., Oliveira R.C.M. Anti-inflammatory and anti-ulcer activities of καρβακρόλη, a monoterpene present in the essential oil of oregano. J. Med. Food. 2012;15:984–991. doi: 10.1089/jmf. 2012.0102.
Yamazaki K, Yamamoto T, Kawai Y, Inoue N. 2004, Enhancement of antilisterial activity of essential oil constituents by nisin and diglycerol fatty acid ester. Food Microbiol. 21: 283-289.
Burt SA, Reinders RD. 2003. Antibacterial activity of selected plant essential oils against Escherichia coli O157-H7. Lett. Appl. Microbiol. 36: 162-167.
Saccheti G, Medici A, Maietti S, Radice M, Muzzoli M, Manfredini S, et al. 2004. Composition and functional properties of the essential oil of Amazonian Basil, Ocimum micranthum Willd., Labiatae in comparison with commercial essential oils. J. Agric. Food Chem. 52: 3486-3491.
Sokmen M, Serkedjieva J, Daferera D, Gulluce M, Polissiou M, Tepe B, et al. 2004. In vitro antioxidant, antimicrobial and antiviral activities of the essential oil and various extracts from herbal parts and callus cultures of Origanum acutidens. J. Agric. Food Chem. 52: 3309-3312.
Bozin B, Dukic-Mimica N, Simin N, Anackov G. 2006. Characterization of the volatile composition of essential oils of some Lamiaceae spices and the antimicrobial and antioxidant activities of the entire oils. J. Agric. Food Chem. 54: 1822-1828.
Schelz Z, Molnar J, Hohmann J. 2006. Antimicrobial and antiplasmid activities of essential oils. Fitoterapia 77: 279-285.
Sakkas H, Gousia P, Economou V, Sakkas V, Petsios S, Papadopoulou C. 2016. In vitro antimicrobial activity of five essential oils on multidrug resistant gram-negative clinical isolates. J. Intercult. Ethnopharmacol. 5: 212-218.
Cavaleiro C, Pinto E, Goncalves MJ, Salgueiro L. 2006. Antifungal activity of Juniperus against dermatophyte, Aspergillus and Cand
ida strains. J. Appl. Microbiol. 100: 1333-1338.
Giordani R, Regli P, Kaloustian J, Mikail C, Abou L, Portugal H. 2004. Antifungal effect of various essential oils against Candida albicans. Potentiation of antifungal action of amphotericin B by essential oil from Thymus vulgaris. Phytother. Res. 18: 990-995.
Tampieri MP, Galuppi R, Macchioni F, Carelle MS, Falcioni L, Cioni PL, Morelli I. 2005. The inhibition of Candida albicans by selected essential oils and their major components. Mycopathologia 159: 339-345.
Pina-Vaz C, Goncalves-Rodrigues A, Pinto E, Costa-de Oliveira S, Tavares C, Salgueiro L, et al. 2004. Antifungal activity of thymus oils and their major components. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 18: 73-78.
Salgueiro LR, Cavaleiro C, Pinto E, Pina-Vaz C, Rodrigues AG, Palmeira A, et al. 2003. Chemical composition and antifungal activity of the essential oil of Origanum virens on Candida species. Planta Med. 69: 871-874.
Pinto E, Pina-Vaz C, Salgueiro L, Goncalves MJ, Costa-de Oliveira S, Cavaleiro C, et al. 2006. Antifungal activity of the essential oil of Thymus pulegioides on Candida, Aspergillus and dermatophyte species. J. Med. Microbiol. 55: 1367-1373.
Soliman KM, Badeaa RI. 2002. Effect of oil extracted from some medicinal plants of different mycotoxigenic fungi. Food Chem. Toxicol. 40: 1669-1675.
Sakkas H, Gousia P, Economou V, Petsios S, Papadopoulou C. 2016. Antifungal activity of four essential oils against Candida clinical isolates. Asian J. Ethnopharmacol. Med. Foods 2: 22-25.
Vahideh Ghorani, Marzie Boskabady, Mohammad Hossein Boskabady, Effect of καρβακρόλη on pulmonary function tests, and total and differential white blood cell counts in healthy volunteers: A randomized clinical trial, AJP, Vol. 9, No. 2, Mar-Apr 2019.
Boskabady MH, Jalali S. 2013. Effect of καρβακρόλη on tracheal responsiveness, inflammatory mediators, total and differential WBC count in blood of sensitized guinea pigs. Exp Biol Med, 238:200-208.
Suntres ZE, Coccimiglio J, Alipour M. 2015. The bioactivity and toxicological actions of καρβακρόλη. Crit Rev Food Sci Nutr, 55:304-318.
Jayakumar S, Madankumar A, Asokkumar S, Raghunandhakumar S, Kamaraj S, Divya MGJ, Devaki T. 2012. Potential preventive effect of καρβακρόλη against diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma in rats. Mol Cell Biochem, 360:51-60.
Landa P, Kokoska L, Pribylova M, Vanek T, Marsik P. 2009. In vitro anti-inflammatory activity of καρβακρόλη: Inhibitory effect on COX-2 catalyzed prostaglandin E 2 biosynthesisb. Arch Pharm Res, 32:75-78.
Boskabady M, Jandaghi P. 2003. Relaxant effects of καρβακρόλη on guinea pig tracheal chains and its possible mechanisms. Die Pharmazie- Int J Pharm Sci, 58:661-663.
Kohlert C, Schindler G, Marz RW, Abel G, Brinkhaus B, Derendorf H, Grafe EU, Veit M. 2002. Systemic availability and pharmacokinetics of thymol in humans. J Clin Pharmacol, 42: 731-737.
Michiels J, Missotten J, Dierick N, Fremaut D, Maene P, De Smet S. 2008. In vitro degradation and in vivo passage kinetics of καρβακρόλη, thymol, eugenol and transcinnnamaldehyde along the gastrointestinal tract of piglets. J Sci Food Agric, 88: 2371-2381.
PhD, A. Alavinezhad PhD, M. H. Boskabady MD, PhD, Καρβακρόλη ameliorates haematological parameters, oxidant/antioxidant biomarkers and pulmonary function tests in patients with sulphur mustard-induced lung disorders: A randomized double-blind clinical trial, J Clin Pharm Ther. 2018;1–11, DOI: 10.1111/jcpt.12684.
Mahmoudi M, Hefazi M, Rastin M, et al. Long-term hematological and immunological complications of sulfur mustard poisoning in Iranian veterans. Int Immunopharmacol. 2005;5:1479‐1485.
Alavinezhad A, Khazdair MR, Boskabady MH. Possible therapeutic effect of καρβακρόλη on asthmatic patients: a randomized, double blind, placebo‐controlled, Phase II clinical trial. Phytother Res 2018;32:151‐159.
Boskabady MH, Jalali S. Effect of καρβακρόλη on tracheal responsiveness, inflammatory mediators, total and differential WBC count in blood of sensitized guinea pigs. Exp Biol Med. 2013;238:200‐208.
Boskabady MH, Mahtaj LG. Lung inflammation changes and oxidative stress induced by cigarette smoke exposure in guinea pigs affected by Zataria multiflora and its constituent, καρβακρόλη. BMC Complement Alternat Med. 2015;15:39.
Boskabady MH, Tabatabaee A, Jalali S. Potential effect of the extract of Zataria multiflora and its constituent, καρβακρόλη, on lung pathology, total and differential WBC, IgE and eosinophil peroxidase levels in sensitized guinea pigs. J Func Foods. 2014;11:49‐61.
Shakeri F, Soukhtanloo M, Boskabady MH. The effect of hydro-ethanolic extract of Curcuma longa rhizome and curcumin on total and differential WBC and serum oxidant, antioxidant biomarkers in rat model of asthma. Iran J Basic Med Sci. 2017;20:155.
Kaveh M, Eidi A, Nemati A, et al. The extract of Portulaca oleracea and its constituent, alpha linolenic acid affects serum oxidant levels and inflammatory cells in sensitized rats. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2017;16:256.
Keyhanmanesh R, Boskabady MH, Eslamizadeh MJ, et al. The effect of thymoquinone, the main constituent of Nigella sativa on tracheal responsiveness and white blood cell count in lung lavage of sensitized guinea pigs. Planta Med. 2010;76:218‐222.
Shohrati M, Ghanei M, Shamspour N, et al. Glutathione and malondialdehyde levels in late pulmonary complications of sulfur mustard intoxication. Lung. 2010;188:77‐83.
Marzony ET, Nejad-Moghadam A, Ghanei M, et al. Sulfur mustard causes oxidants/antioxidants imbalance through the overexpression of free radical producing-related genes in human mustard lungs. Environ Toxicol Pharmacol. 2016;45:187‐192.
Celik F, Gocmez C, Bozkurt M, et al. Neuroprotective effects of καρβακρόλη and pomegranate against methotrexate-induced toxicity in rats. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17:2988‐2993.
Daggulli M, Dede O, Utangac MM, et al. Protective effects of καρβακρόλη against methotrexate-induced testicular toxicity in rats. Int J Clin Exp Med. 2014;7:5511.
Aristatile B, Al-Numair KS, Veeramani C, et al. Effect of καρβακρόλη on hepatic marker enzymes and antioxidant status in d-galactosamine-induced hepatotoxicity in rats. Fund Clin Pharmacol. 2009;23:757‐765.
Emad A, Rezaian GR. The diversity of the effects of sulfur mustard gas inhalation on respiratory system 10 years after a single, heavy exposure analysis of 197 cases. Chest J. 1997;112:734‐738.
Hoseini K, Alavi S, Abedi A. Reversibility of airflow obstruction in chronic obstructive disease secondary to sulfur mustard gas injury. Arch Iran Med. 1999;2:178‐180.
Boskabady M, Boskabady MH, Zabihi NA, et al. The effect of chemical warfare on respiratory symptoms, pulmonary function tests and their reversibility 23–25 years after exposure. Toxicol Indust Health. 2015;31:79‐84.
Boskabady M, Jandaghi P. Relaxant effects of καρβακρόλη on guinea pig tracheal chains and its possible mechanisms. Pharmazie. 2003;58:661‐663.
Silva YM, Silva MT, Sampaio PA, et al. Relaxant effect of καρβακρόλη, citronellal and p-cymene, monoterpenes present in Thymus and Cymbopogon species, in guinea-pig trachea: a comparative study. J Med Plant Res. 2014;8:881‐888.
Boskabady MH, Kaveh M, Eftekhar N, et al. Zataria multiflora Boiss and καρβακρόλη affect β2-adrenoceptors of guinea pig trachea. Evid Base Complement Alternat Med. 2010;2011:857124.
