Τα ένζυμα Cytochrome P450 (CYP) είναι βασικοί παράγοντες στη φάση Ι-εξαρτώμενου μεταβολισμού των φαρμάκων και άλλων ξενοβιοτικών, κυρίως με καταλυτικές αντιδράσεις οξείδωσης του υποστρώματος, αλλά περιστασιακά επίσης και με αντιδράσεις αναγωγής.
Ως αποτέλεσμα του εξαρτώμενου από το CYP μεταβολισμού, σχηματίζονται ενδιάμεσα προϊόντα που συχνά ασκούν τοξικότητα, αλλά αποτελούν επίσης στόχους για αντιδράσεις σύζευξης εξαρτώμενων από ένζυμα της φάσης ΙΙ, καθιστώντας τα ανενεργά πολικά προϊόντα κατάλληλα για απέκκριση μέσω των νεφρών.
Αρκετές εξαιρέσεις είναι φυσικά στο βαθμό, όπου ο μεταβολισμός που εξαρτάται από τη φάση ΙΙ θα μπορούσε να παράγει πιο επιβλαβή προϊόντα από τις μητρικές ενώσεις, αν και αυτό δεν είναι συνηθισμένο.
Πολλά διαφορετικά κυτταροτοξικά φάρμακα αδρανοποιούνται από τη δράση των CYPs, ενώ πολλά άλλα φάρμακα ενεργοποιούνται με τη δράση των CYP, καθιστώντας τα κυτταροτοξικά και αποτελεσματικά στη χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου [McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI . (2004). Mol Cancer Ther 3: 363–371].
Ως εκ τούτου, λόγω του σημαντικού ρόλου των CYP στη βιοενεργοποίηση και αδρανοποίηση των καρκινογόνων ουσιών και της συμμετοχής τους στην ενεργοποίηση και αδρανοποίηση αντικαρκινικών φαρμάκων, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο τόσο στην αιτιολογία των καρκινικών ασθενειών όσο και ως καθοριστικοί παράγοντες της αντικαρκινικής θεραπείας [Oyama T. et al., (2004). Front Biosci 9: 1967–1976. Rooseboom M, Commandeur JN, Vermeulen NP . (2004). Pharmacol Rev 56: 53–102].
Αυτές οι διαδικασίες είναι κυρίως ηπατικές, αλλά η δραστηριότητα των P450 σε εξωηπατικούς ιστούς μπορεί επίσης να είναι κρίσιμη.
Σήμερα είναι γνωστά περισσότερα από 57 ενεργά ανθρώπινα γονίδια P450 και 58 ψευδογονίδια [Ingelman-Sundberg M. (2004). Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 369: 89–104. Nelson D. R. et al., (2004). Pharmacogenetics 14: 1–18]. Η πλειοψηφία των γονιδίων είναι πολυμορφικά.
Τα πιο πολυμορφικά CYP είναι το CYP2B6 (με 48 αλληλόμορφα), το CYP2C9 (με 32 αλληλόμορφα), το CYP2D6 (με 92 αλληλόμορφα) και το CYP3A4 (με 34 αλληλόμορφα). Οι περισσότεροι λειτουργικοί πολυμορφισμοί παρατηρούνται σχετικά με τη μεταβλητότητα στα γονίδια CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6.
Τα SNPs (oι μεταλλάξεις) στα γονίδια CYP μπορεί να προκαλέσουν απουσία ενζύμων, μειωμένη ενζυμική έκφραση, ένζυμο με αλλοιωμένη ειδικότητα υποστρώματος ή αυξημένη ενζυμική έκφραση.
Με βάση τη σύνθεση των αλληλόμορφων, τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να χωριστούν σε τέσσερις σημαντικούς φαινοτύπους:
- Τους φτωχούς μεταβολιστές (PMs), με δύο μη λειτουργικά γονίδια,
- Τους ενδιάμεσους μεταβολιστές (IMs) που είναι ανεπαρκείς σε ένα αλληλόμορφο,
- Τους εκτεταμένους μεταβολιστές (EMs) που έχουν δύο αντίγραφα των κανονικών γονιδίων και
- Τους υπερταχείς μεταβολιστές (UMs) που έχουν τρία ή περισσότερα λειτουργικά ενεργά αντίγραφα γονιδίων [Ingelman-Sundberg M . (2004). Trends Pharmacol Sci 25: 193–200. Ingelman-Sundberg M, Rodriguez-Antona C . (2005). Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 360: 1563–1570].
Στην οικογένεια γονιδίων CYP, οι πιο διεισδυτικές γενετικές αλλοιώσεις είναι οι διαγραφές γονιδίων, οι λανθασμένες μεταλλάξεις και μεταλλάξεις που δημιουργούν ελαττώματα συνένωσης και πρόωρα κωδικόνια διακοπής. Σε λίγα μόνο παραδείγματα μεταλλάξεων στις ρυθμιστικές περιοχές 5′- ή 3′-αμετάφραστες επηρεάζουν τον φαινότυπο του CYP.
Τα πολυμορφικά ξενοβιοτικά ένζυμα CYP μπορούν να χωριστούν κυρίως σε δύο κατηγορίες:
- Την κατηγορία Ι, που αποτελείται από τα CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1 και CYP3A4, τα οποία διατηρούνται καλά, δεν έχουν σημαντικούς λειτουργικούς πολυμορφισμούς και δραστηριοποιούνται στο μεταβολισμό των προ-καρκινογόνων και των φαρμάκων.
- Την Κατηγορία ΙΙ, αποτελούμενη από τα CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6, τα οποία είναι ιδιαίτερα πολυμορφικά και ενεργά στο μεταβολισμό των φαρμάκων, αλλά όχι των προ-καρκινογόνων.
Τα τελευταία χρόνια, η εφαρμογή της γενετικής γνώσης έχει φέρει την επανάσταση στην ικανότητά μας να κατανοήσουμε τις επιπτώσεις των αντικαταστάσεων νουκλεοτιδίων και της γενετικής βάσης πολλών σύνθετων και κοινών διαταραχών.
Έτσι, σε έναν κόσμο στον οποίο η προγνωστική, προληπτική και η εξατομικευμένη φροντίδα θα αποτελεί την συνήθη πρακτική, οι άνθρωποι όχι μόνο θα ζουν περισσότερο αλλά θα είναι σε θέση να ζήσουν πιο ικανοποιητική, παραγωγική και ενεργή ζωή [Brookes, A. J. (1999) The essence of SNPs. Gene 234, 177–186. Halushka, M. K. et al., (1999) Nat. Genet. 22, 239–247. Martin, N. et al., (1997) Nat. Genet. 17, 387–392. Krawezak, M. et al., (2000), Pathobiology 68, 283–290. LeVan, T. D. et al., (2001), J. Immunol. 167, 5838–5844. Shastry, B. S. (2007), J. Hum. Genet. 52, 871–880. Shastry, B. S. (2006), Pharmacogenomics J. 6, 16–21. Shastry, B. S. (2005), J. Hum. Genet. 50, 321–328. Shastry, B. S. (2004), Drug Dev. Res. 62, 143–150. Barkur S. Shastry, Methods in Molecular Biology 578, DOI 10.1007/978-1-60327-411-1_1, Humana Press, a part of Springer Science and Business Media, LLC 2003, 2009].
145
