Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στην Κόπωση και στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης

Οι G. Morris και συνεργάτες στην μελέτη τους περιγράφουν (1): «Κόπωση είναι ένα από τα πιο κοινά παράπονα. Ορίζεται ως έλλειψη ενέργειας και οι αιτίες της είναι πολυάριθμες. Περίπου το 10% των ανθρώπων βιώνουν κόπωση που διαρκεί περισσότερο από 6 μήνες. Το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS) χαρακτηρίζεται από ιατρικά ανεξήγητη επίμονη ή επαναλαμβανόμενη κόπωση που διαρκεί τουλάχιστον 6 μήνες (1).

Οι συντάκτες των μελετών  G. Morris και συνεργάτες …, .A. Monro και συνεργάτες, περιγράφουν ότι (1-10): «Το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS) είναι ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη κόπωση σε συνδυασμό με τυπικά συμπτώματα όπως πόνο  μυϊκό και στις αρθρώσεις, ή πονοκεφάλους, διόγκωση στους λεμφαδένες, επαναλαμβανόμενοι πονόλαιμοι, σημαντικά προβλήματα με τη γνωστική λειτουργία και τη συγκέντρωση, την μνήμη και τον ύπνο, και επιδείνωση διαφόρων συμπτωμάτων μετά από σωματική δραστηριότητα (1–10)».

Οι K. Fukuda και συνεργάτες και οι S. Baos και συνεργάτες αναλύουν ότι, «Το σύνδρομο CFS συχνά οδηγεί σε σοβαρό λειτουργικό περιορισμό. Το σύνδρομο CFS μπορεί επίσης να ονομάζεται και ως μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα (ME), ή με διάφορους άλλους όρους (11, 12)».

Ποιος είναι ο επιπολασμός του Συνδρόμου Χρόνιας Κόπωσης;

Η μελέτη των B. Van Houdenhove, P. Luyten περιγράφει ότι: «Ο επιπολασμός του CFS κυμαίνεται από 0,4 έως 2,5% στο γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ και του Ηνωμένου Βασιλείου (13). Το CFS έχει τον υψηλότερο αντίκτυπό της στις γυναίκες (14,15, 16).

Η μελέτη του E.W. Clayton  δίνει στοιχεία για τον επιπολασμό της νόσου. Σύμφωνα με την έρευνα αυτή: «Ο επιπολασμός του CFS εκτιμάται σε 836.000 έως 2.5 εκατομμύρια σε Αμερικανούς για το 2015 (17)».

Η μελέτη των K.A. Janssens  και συνεργατών περιγράφει ότι (18): «Πολλοί από τους ασθενείς με CFS εμφανίζουν διαταραχές άγχους και κατάθλιψης με ποσοστά επιπολασμού 42,2% και 33,3% αντίστοιχα (18). Τα κοινωνικά, πολιτιστικά, ανθρωπολογικά και προσωπικά αποτελέσματα της CFS είναι τεράστια για την ανθρώπινη οικονομία, και αυτή η κατάσταση εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή. Τα συμπτώματα κόπωσης μπορεί να επιδεινωθούν με ψυχική ή σωματική δραστηριότητα, αλλά δεν βελτιώνονται μετά από περιόδους ανάπαυσης (18)».

Ποιοι είναι οι πιθανοί παράγοντες που συμβάλουν στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης;

Οι μελέτες των F. Sotzny και συνεργατών, J. Daniels και συνεργατών και V.C. Lombardi και συνεργατών περιγράφουν ότι (7, 19, 20) : «Φαίνεται ότι το CFS μπορεί να είναι το αποτέλεσμα ενός μίγματος παραγόντων, όπως ιογενείς λοιμώξεις (ανθρώπινος ερπητοϊός-6, και ο ιός Epstein-Barr (EBV), ενδοκυτταρικά βακτήρια, περιβαλλοντικοί παράγοντες, και ορμονικές ανισορροπίες στην υπόφυση, επινεφρίδια, ή  στον υποθάλαμο (7,19-21)».

Οι μελέτες των M. Loebel και συνεργατών, W. Eriksen και M. Loebel και συνεργατών περιγράφουν την συμβολή των ιών στο CSF. Σύμφωνα με τους συντάκτες των μελετών αυτών: «Οι ερπητοϊοί έχουν συμπεριληφθεί εδώ και καιρό ως παράγοντας της αιτιολογίας CFS (22, 23) όπως ο EBV (24)».

Η μελέτη των L. Giloteaux και συνεργατών περιγράφει την σχέση του μικροβιώματος του εντέρου με την CSF. Σύμφωνα με τους συντάκτες της μελέτης αυτής: «Περαιτέρω υποθέσεις για την αιτιολογία του CSF προέρχονται από τη διερεύνηση του μικροβιώματος του εντέρου και της σχέσης του με το σύνδρομο (25).

 Οι μελέτες των A. Wallis K. Και συνεργατών και Takahashi και συνεργατών παρουσιάζουν την υπόθεση της χλωρίδας του εντέρου και το CSF. Σύμφωνα με τους συντάκτες των μελετών αυτών: «Προτείνεται η υπόθεση της παρουσίας στο μικροβίωμα του εντέρου των ασθενών με CFS των d-γαλακτικών βακτηρίων, όπως συμβαίνει στην D-γαλακτική οξέωση (για λεπτομερή περιγραφή της πρότασης αυτής: 26, 27)».

Ποια είναι η αιτιολογία του Συνδρόμου Χρόνιας Κόπωσης;

Οι μελέτες των M. Meeus και συνεργατών,  S.E. Shetzline και συνεργατών, M.Frémont και συνεργατών, A. Vojdani και συνεργάτων και J. Nijs και συνεργατών περιγράφουν ότι (28-32): «Η αιτιολογία της CFS είναι άγνωστη. Ωστόσο, οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι η χρόνια ιογενής λοίμωξη, όπως και οι υψηλές συγκεντρώσεις πρωτεϊνικής κινάσης R (PKR) (28), RNase L (28-30), και ο αναστολέας RNase L (31, 32) μπορεί να συνδέονται με το σύνδρομο (28-31)».

Οι μελέτες των E.W. Brenu και συνεργατών και A. Chacko και συνεργατών περιγράφουν ότι (33, 34): «Ο ρόλος των κυττάρων NK στην CFS είναι μείζονος σημασίας. Κατά τη διάρκεια της CFS, παρατηρήθηκε δυσρύθμιση των γονιδίων πρωτεϊνικής κινάσης, προκαλώντας δυσλειτουργία των κυττάρων NK με σημαντική μείωση της κυτταροτοξικής δραστηριότητας NK (33, 34)».

Οι μελέτες των H. Cabanas και συνεργατών και K. Launer-Felty και συνεργατών περιγράφουν την λειτουργικότητα του παράγοντα PKR και την σχέση του με το CFS. Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς (35, 36): «Η πρωτεΐνη PKR είναι ένα συστατικό της έμφυτης αντι-ιικής οδού ανοσίας. Ενεργοποιείται μέσω σύνδεσης της σε dsRNA (περιοχές RNA με την μορφή διπλής έλικας) και αυτό-φωσφορυλίωση. Η χρόνια ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης που σχετίζονται με την έμφυτη αντι-ιική άμυνα είναι πιθανό να έχει κεντρική θέση στην παθογένεση της CFS (35, 36)».

Υπάρχουν Ενδείξεις Οξειδωτικού Στρες, Φλεγμονής και Μιτοχονδριακής Δυσλειτουργίας σε ασθενείς με Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης (CFS);

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Gerwyn Morris και συνεργατών περιγράφει ότι (37): «Αρκετοί επιστήμονες στις επιστημονικές τους μελέτες έχουν εντοπίσει στοιχεία ενός ενεργοποιημένου και πολωμένου  ανοσοποιητικού συστήματος.  

Τα πιο συχνά αναφερόμενα ευρήματα είναι τα αυξημένα επίπεδα περιφερικών προ-φλεγμονωδών κυτοκινών (PICs), των Τ κυττάρων, δυσλειτουργικών φυσικών κυττάρων δολοφόνων (NK) και CD4 Τ λεμφοκυττάρων με αλλαγές στα φλεγμονώδη βοηθητικά κύτταρα Τ (Th1, Th2 και, ενδεχομένως, Th17 μονοπάτια) (37)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες αναλύοντας τις μελέτες ανασκόπησης των G. Morris και συνεργατών, M. Maes και M. Maes, F.N. Twisk περιγράφουν ότι (38-40): «Πολυάριθμες ερευνητικές ομάδες ανέφεραν χρόνια αυξημένα επίπεδα ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS) και ελευθέρων ριζών αζώτου (RNS), τα οποία είναι ενδεικτικά σημαντικών επιπέδων οξειδωτικού και νιτρογόνου στρες (38-40)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) αναλύοντας τις μελέτες των G. Morris και συνεργατών, G. Morris και συνεργατών, G. Rutherford και συνεργατών, S. Fulle και συνεργατών, G. Morris, M. Maes, G. Morris, M. Maes και M. Maes (41-48) περιγράφουν ότι: «Άλλοι καλά αναφερόμενοι δείκτες οξειδωτικού και νιτρογόνου στρες σε ασθενείς με ME/CFS περιλαμβάνουν: εξαιρετικά αντιδρώσες αλδεΰδες και κετόνες που παράγονται με υπεροξείδωση λιπιδίων, όπως 4-υδροξυνονενική (HNE) και μαλονδιαλδεΰδη (MDA), οξειδωτικά τροποποιημένες πρωτεΐνες, βλάβες που σχετίζονται με μοριακά πρότυπα (DAMPs), και αυξημένα επίπεδα φυσικών αντισωμάτων προς οξειδωτικά και νιτρώδη τροποποιημένα επίτοπα (41-48)».

Οι μελέτες Y. Jammes και συνεργατών, … A.A. Thambirajah και συνεργατών (49-53) διερεύνησαν τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες στο μυϊκό σύστημα σθενών με CFS. Σύμφωνα με τα δημοσιευμένα αποτελέσματα των επιστημόνων αυτών: «Τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες στους μυς των ασθενών με CFS κατά την άσκηση φαίνεται να είναι σημαντικά υψηλότερα από ό, τι στην ηλικία και το φύλο σε σχέση με αυτά που παρατηρούνται από μάρτυρες που συμμετέχουν στα ίδια επίπεδα δραστηριότητας (49-53)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες αναλύοντας τις μελέτες των G. Morris, M. Maes, G. Morris, M. Berk, R.K. Naviaux και συνεργατών, C. Tomas συνεργατών (46, 54-57), περιγράφουν την βιοενεργητική απόδοση των μιτοχονδρίων ασθενών με CFS. Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς: «Η πλειονότητα των μελετών που εξετάζουν τη βιοενεργητική απόδοση σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με CFS έχουν αναφέρει ενδείξεις μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας (54, 55).

Οι πιο κοινές παρατηρήσεις περιλαμβάνουν μειωμένη παραγωγής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), ελαττωματική οξειδωτική φωσφορυλίωση, αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέως, μειωμένα επίπεδα του συνένζυμου Q10 (CoQ10), απορυθμισμένη μιτοχονδριακή δυναμική και ενδείξεις οξειδωτικής βλάβης στα οργανίδια που εξετάστηκαν (46, 54, 56, 57].

Είναι σημαντικό ότι αυτές οι ανωμαλίες έχουν παρατηρηθεί τόσο στα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος (PMBCs) όσο και στους ραβδωτούς μυώνες (46, 54-57)».

Υπάρχουν Ενδείξεις Αυξημένης Βακτηριακής Μετατόπισης και Εντερικής Διαπερατότητας σε ασθενείς με Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης CFS;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) αναλύοντας τις μελέτες των L. Giloteaux και συνεργατών, S.K. Shukla και συνεργατών, M. Maes και συνεργατών G. Morris και συνεργατών (58-62), περιγράφουν τις ενδείξεις αυξημένης διαπερατότητας της εντερικής επιθηλιακής μεμβράνης. Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς: «Σε ασθενείς που διαγνώστηκαν με CFS, ανέφεραν ενδείξεις αυξημένης διαπερατότητας της εντερικής επιθηλιακής μεμβράνης και επακόλουθης μετατόπισης κοινών λιπο-πολυσακχαριτών και πεπτιδο-γλυκάνων στην κυκλοφορία του αίματος (58-62).

Ο βαθμός στον οποίο αυτά τα κοινά αντιγόνα μετατοπίζονται στην κυκλοφορία του αίματος συσχετίζεται με τους αυξημένους δείκτες της φλεγμονής και της αυτοανοσίας (62)».

Υπάρχουν Ενδείξεις Δυσλειτουργίας του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος Σε ασθενείς με Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης CFS;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) αναλύοντας τις μελέτες των G. Morris και συνεργατών, C. Tomas και συνεργατών, I. Lewis και συνεργατών, J.E. Naschitz και συνεργατών, J.L. Newton και συνεργατών, D. Van Cauwenbergh και συνεργατών, L.J. Robinson και συνεργατών και A. Beaumont και συνεργατών (63-71), περιγράφουν την δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού συστήματος σε ασθενείς με CSF. Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς: «Έχει αναφερθεί η παρουσία εκτεταμένων νευροενδοκρινικών ανωμαλιών (63, 64), και δυσαυτονομίας σε ασθενείς με ME/CFS (65–69).

Περίπου το 90% των ασθενών που πάσχουν από αυτά τα ζητήματα, παρουσιάζουν αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα, μειωμένη παρασυμπαθητική δραστηριότητα, καθώς και υποδιέγερση του πνευμονικού νεύρου (65, 70, 71)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) περιγράφου επίσης ότι: «Η πιο συχνά αναφερόμενη εκδήλωση δυσαυτονομίας που ανιχνεύεται είναι χρόνια, και αμβλύνεται με την μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού (HRV). Οι παρατηρήσεις αυτές επιβεβαιώθηκαν σε μια μετα-ανάλυση που διενεργήθηκε από τον Martinez- Martinez και συνεργάτες (72)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) αναλύοντας τις μελέτες των M.A. Ulleryd και συνεργατών, G.S. Masson και συνεργατών, H.D. Schultz και K. Kanjwal και συνεργατών (73-76) περιγράφουν τους παράγοντες δυσλειτουργίας του νευρο-ενδοκρινικού και αυτόνομου νευρικού συστήματος. Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς: «Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή είναι καλά τεκμηριωμένοι παράγοντες της δυσλειτουργίας του νευροενδοκρινικού και αυτόνομου νευρικού συστήματος (73-76).

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες περιγράφουν ότι (37): «Αρκετοί συγγραφείς έχουν βρει μια αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ αποδεκτών δεικτών αυξημένης συστηματικής φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), την καταθλιπτική και αδιάφορη HRV σε αρκετές φλεγμονώδεις ασθένειες όπως ο διαβήτης τύπου 2, η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) και η σηψαιμία.

Δεδομένων των στοιχείων που δείχνουν αυξημένη εντερική διαπερατότητα σε πολλούς ασθενείς που διαγνώστηκαν με CFS, αξίζει να σημειωθεί ότι, η φλεγμονή που μεσολαβεί από την μετατόπιση λιπο-πολυσακχαριτών είναι μια αναγνωρισμένη αιτία κατάθλιψης και αδιάφορης HRV (37)».

Ποιες είναι οι Εσωτερικές Πηγές Ελευθέρων Ριζών;

• Σύμφωνα με την μελέτη των Jeffrey AS και συνεργατών τα Μιτοχόνδρια αποτελούν μια τέτοια εσωτερική πηγή ελευθέρων ριζών. Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (77): «Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων παράγει το ανιόν υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2-) που αποτελεί μια ROS και κυκλοφορεί στο σώμα. Η οξειδωτική βλάβη στα κυτταρικά μακρομόρια ή τα μικρομόρια προκαλείται κυρίως από το Ο2- και οδηγεί στη δυσλειτουργία της φυσιολογικής κυτταρικής δραστηριότητας (77)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Maria GB και συνεργατών περιγράφουν την λειτουργία της Οξειδάσης της Ξανθίνης (78, 79). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (78, 79): «Η αύξηση της δραστικότητας της οξειδάσης της ξανθίνης στο πλάσμα εξηγείται από την αύξηση της ηπατικής απελευθέρωσης αυτού του ενζύμου, η οποία φαίνεται να οφείλεται στην αύξηση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες (78, 79)».

• Η μελέτη των Corpas FJ και συνεργατών περιγράφει την δράση των Υπεροξισωμάτων (80). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (80): «Η νέας ομάδα ενζύμων γνωστής ως υπεροξισώματα εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Εκτός από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα υπεροξισώματα παράγουν επίσης O2- ρίζες και μονοξείδιο του αζώτου. O2- και NOS είναι οι κυτταρικοί αγγελιοφόροι με ποικίλους φυσιολογικούς ρόλους στην ενδοκυτταρική και διακυτταρική επικοινωνία (80)».

• Η μελέτη των Woo CH  και συνεργατών περιγράφουν την δράση της Φλεγμονής (81). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (81) : «Η φλεγμονή είναι η απάντηση και ο τρόπος του σώματος για την έναρξη της επούλωσης. Ωστόσο, η άναρχη φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική δραστηριότητα ελεύθερων ριζών και να προκαλέσει καταστροφή των ιστών (81)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Olchawa MM και συνεργατών περιγράφουν την επίδραση της Φαγοκυττάρωσης (77, 82). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (77, 82):  «Τα φαγοκύτταρα μεσολαβούν στην έμφυτη ανοσολογική απάντηση, απελευθερώνοντας προϊόντα για να βλάψουν τους εισβάλλοντες μικροοργανισμούς (77). Το οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ο κύριος παράγοντας που ευθύνεται για τις βασικές αλλαγές που τελικά οδηγούν στον εκφυλισμό των κυττάρων που εμπλέκονται στη φαγοκυττάρωση των μακρομορίων (81)».

Ποιες είναι οι Εξωτερικές Πηγές Ελεύθερων Ριζών;

Σύμφωνα με την μελέτη των Lobo και συνεργατών εξωτερικές πηγές ελεύθερων ριζών είναι (77):

1. Το Κάπνισμα. 

• Οι Περιβαλλοντικοί/Χημικοί ρύποι.
• Η ακτινοβολία.
• Το Στρες και το Άγχος.

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Πολυβιταμίνης στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης

Η κλινική δοκιμή που δημοσιεύθηκε από τους Daniela Maric και συνεργάτες περιγράφει ότι (83): «Αν και το CFS είναι μια καλά αναγνωρισμένη κατάσταση σε όλο τον κόσμο, αυτή είναι η πρώτη μελέτη αυτής της κατάστασης στην περιοχή μας (83)».

Η κλινική δοκιμή που έλαβε χώρα από τους Daniela Maric και συνεργάτες έδειξε ότι (83):

«Η θεραπεία με συμπλήρωμα βιταμινών και ανόργανων συστατικών θα μπορούσε να είναι ένας ασφαλής και εύκολος τρόπος για τη βελτίωση των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με CFS (83).

Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν αυτά τα αποτελέσματα σε ένα ακόμη μεγαλύτερο πληθυσμό και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Ubiquinol στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) περιγράφουν ότι: «Υπάρχουν άφθονες ενδείξεις βελτίωσης της  μιτοχονδριακής  αναπνευστικής αλυσίδας μετά την χορήγηση συμπληρώματος ubiquinol Q10 (CoQ10). Παρά όλα αυτά, μια  συστηματική ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που διεξήχθη από τους Sarmiento και συνεργάτες διερεύνησε διάφορες πτυχές των συμπληρωμάτων CoQ10 και όχι ειδικά για ασθενείς με CSF. Προσδιόρισαν αρχικά 372 μελέτες που εξετάζουν διάφορες πτυχές των συμπληρωμάτων CoQ10. Μόνο 13 από αυτές πληρούσαν τα κριτήρια μετά-ανάλυσης (37)».

Η μελέτη ανασκόπησης των N. Campagnolo και συνεργατών εμπεριστατωμένα ερεύνησε τις διεθνής βάσεις δεδομένων για την χρήσης της ubiquinol σε κλινικές δοκιμές CSF.

Σύμφωνα με τους συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης αυτής (84): «Χρησιμοποιήθηκαν τρεις βάσεις δεδομένων: Medline (EBSCOhost), Cinahl (EBSCO) και Scopus. Οι ακόλουθοι όροι ερευνήθηκαν συστηματικά ως όροι πλήρους κειμένου και Ιατρικών Θεματικών Τίτλων (MeSH) (Medline και Cinahl): σύνδρομο, χρόνια κόπωση (που περιλαμβάνει σύνδρομο χρόνιας κόπωσης και μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα) και τροφή, διατροφή, θεραπεία διατροφής, θεραπεία διατροφής, βιταμίνες, μέταλλα, μικροθρεπτικά συστατικά, συμπληρώματα διατροφής ή/και συμπληρώματα διατροφής.

Μόνο μια κλινική μελέτη (RCT), η ερευνητική ομάδα των Sanae Fukuda και συνεργατών έχει ερευνήσει τη χρήση του συμπληρώματος Ubiquinol σε ασθενείς με CFS/ME (85).

Η κλινική δοκιμή που έλαβε χώρα από τους Sanae Fukuda και συνεργάτες έδειξε ότι (85):

«Τα συμπληρώματα Ubiquinol θα μπορούσε να είναι επωφελή για τη βελτίωση της απόδοσης των εργασιών, την δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος  και την ποιότητα του ύπνου σε ασθενείς με CFS.

Μακροπρόθεσμες ελεγχόμενες μελέτες απαιτούνται για την αξιολόγηση των οφελών των συμπληρωμάτων ubiquinol (85).»

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Κουρκουμίνης στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) περιγράφουν ότι: «Αρκετοί επιστήμονες έχουν αναφέρει μια σημαντική βελτίωση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και ακεραιότητα, την αποκατάσταση της αναπνευστικής αλυσίδας, την αυξημένη παραγωγή ATP και μείωση της υπεροξείδωσης της μιτοχονδριακής μεμβράνης μετά από παρατεταμένη χορήγηση από του στόματος κουρκουμίνης (37)».

Η μελέτη των Carolina Simioni και συνεργατών έδειξε ότι (86):

«Σε μια μικρή ομάδα νεαρών ανδρών που εκτίθενται σε ιδιαίτερα έντονη άσκηση, η παρατεταμένη χορήγηση κουρκουμίνης μειώνει ορισμένες πτυχές των δεικτών της μυϊκής βλάβης. Η πρόσληψη κουρκουμίνης έχει κάποια ευεργετικά αποτελέσματα στην ανάκτηση της εκκεντρικής άσκησης που προκαλείται από μυϊκή βλάβη.

Η κουρκουμίνη φαίνεται να παρέχει ένα σημαντικό όφελος για τη σωματική άσκηση, στην αναγέννηση των μυών, στη θεραπεία των τραυματισμών των μυών και στην ενίσχυση της μιτοχονδριακής βιογένεσης, στην οποία οι αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί έχουν κεντρικό ρόλο.

Μακροπρόθεσμες ελεγχόμενες μελέτες απαιτούνται για την αξιολόγηση των οφελών της κουρκουμίνης σε ασθενείς με CSF (37)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Άλφα-Λιποϊκού Οξέος στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης

 Η μελέτη του Garth L. Nicolson περιγράφει (87): « Το Άλφα-λιποϊκό οξύ (α -λιποϊκό οξύ [1,2-διθειονη-3- πεντανοϊκό οξύ]) είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό, ρυθμιστής της μεταγραφής και αντιφλεγμονώδης παράγοντας. Δρα ως κρίσιμος συμπαράγοντας στη μιτοχονδριακή  α-κετο όξινη αφυδρογονάση, και έτσι είναι σημαντικό στις μιτοχονδριακές, οξειδωτικές αντιδράσεις-αποκαρβοξυλίωσης. Κλινικά, το α-λιποϊκό οξύ έχει χρησιμοποιηθεί ως από του στόματος συμπλήρωμα στη θεραπεία των επιπλοκών που σχετίζονται με τον σακχαρώδη διαβήτη, και σύμφωνα με μια ανασκόπηση από τους Shay και συνεργάτες (88), φαίνεται ότι επιφέρει βελτιώσεις σε διάφορες νευροπάθειες που σχετίζονται με τον διαβήτη, την φλεγμονή, και την αγγειακή υγεία.

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας του Garth L. Nicolson για την χρήση α-λιποϊκού οξέος περιγράφει ότι (87):

«Η χρήση α-λιποϊκού οξέος για την χρόνια κόπωση (CSF) δεν έχει ακόμη μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, αλλά η ευρεία χρήση του ως ασφαλές συμπλήρωμα για την υποστήριξη της μιτοχονδριακής λειτουργίας και τη μείωση του οξειδωτικού στρες, έχει δικαιολογήσει την ενσωμάτωσή του σε διάφορα μείγματα συμπληρωμάτων».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση συνδυαστικά Αντιοξειδωτικών, Φυτοχημικών Ενώσεων και Ω3-PUFA στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφία από τον Garth L. Nicolson (87) αξιολογώντας τις μελέτες Ghafourifar P και συνεργατών, Nicolson GL και συνεργατών, Nicolson GL και συνεργατών και Agadjanyan M και συνεργατών (89-92) για την χρήση των αντιοξειδωτικών, συμπληρωμάτων φωτοχημικών ενώσεων και Ω3-PUFA, περιγράφει: «Η διαιτητική αντικατάσταση των φωσφολιπιδίων της μιτοχονδριακής μεμβράνης χρησιμοποιώντας τα τρόφιμα αλλά και αντιοξειδωτικά, συμπληρώματα φωτοχημικών ενώσεων και Ω3-PUFA φαίνεται να έχουν θετική αποτελεσματικά στην αύξηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας και τη μείωση της κόπωσης (89-92)».

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφία από τον Garth L. Nicolson (87) αξιολογώντας τις μελέτες των Nicolson GL. και Nicolson GL. (92, 93, 94) περιγράφει: «Σε κάποιο βαθμό, αντιοξειδωτικά συμπληρώματα (όπως α-λιποϊκό οξύ, βιταμίνη Ε ή C, φλαβονοειδή, κατεχίνες κ.λπ.) φαίνεται να μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα ROS/RNS και να αποτρέψουν την οξείδωση των φωσφολιπιδίων της μιτοχονδριακής μεμβράνης. Σε κάθε περίπτωση, τα αντιοξειδωτικά από μόνα τους δεν μπορούν να διορθώσουν τη ζημιά που έχει ήδη προκληθεί στα κύτταρα, και ιδίως, στις μιτοχονδριακές εσωτερικές μεμβράνες των κυττάρων (92, 93, 94)».

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την συνδυαστική χρήση του Garth L. Nicolson Αντιοξειδωτικών, Φυτοχημικών Ενώσεων και Ω3-PUFA στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης περιγράφει ότι (87):

«Η χρήση Ω3-PUFA από του στόματος συν αντιοξειδωτικά και φυτοχημικές ενώσεις φαίνεται να ήταν αποτελεσματική στη μείωση ορισμένων συμπτωμάτων της χρόνιας κόπωσης και της κόπωσης γενικότερα.

Μακροπρόθεσμες ελεγχόμενες μελέτες απαιτούνται για την αξιολόγηση της χρήσης συνδυαστικά Αντιοξειδωτικών, Φυτοχημικών Ενώσεων και Ω3-PUFA στο Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης CSF (87)».

Ποια είναι τα τελικά συμπεράσματα των μελετών;

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Jesus Castro-Marrero και συνεργάτες για τα συμπεράσματα των κλινικών μελετών περιγράφει (95): 

«Αυτή η ανασκόπηση δείχνει ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα των συμπληρωμάτων διατροφής δεν είναι τυχαία, αλλά ότι η δράση τους φαίνεται να οφείλεται στην μείωση των συμπτωμάτων του Συνδρόμου Χρόνιας Κόπωσης (CFS).

Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα συμπληρώματα Αντιοξειδωτικών και Φυτοχημικών Ενώσεων, φαίνεται να μπορούν να ωφελήσουν στο CFS, τουλάχιστον σε ασθενείς με CFS με βιοχημική αποδεδειγμένη ανεπάρκεια.

Σύμφωνα με αυτά, χρήση της Βιοχημικής Γενετική Ανάλυσης (Μεταβολομικής) κρίνεται απαραίτητη. Ώστε, πάντα με επιτήρηση, να δίνεται το σωστό αντιοξειδωτικό, στο σωστό συνδυασμό, την σωστή στιγμή, για τη σωστή διάρκεια

Οι μελέτες που διερευνούν τις διατροφικές παρεμβάσεις στο CFS/ME παραμένουν πολύ περιορισμένες. Οι περισσότερες μελέτες είχαν μικρά μεγέθη δείγματος και δεν είχαν μακροχρόνια παρακολούθηση (>6 μήνες).

Οι μελέτες επίσης διέφεραν όσον αφορά τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού και τα κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα κλινικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (π.χ. φύλο, φυλή, ΔΜΣ, διάρκεια ασθένειας, τύπος και συχνότητα συμπτωμάτων κ.λπ.). Αυτή η ετερογένεια στο σχεδιασμό της μελέτης καθιστά δυσκολότερη την εφαρμογή των ευρημάτων στο κλινικό περιβάλλον.

Ως εκ τούτου, οι πιο μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες σε ομοιογενείς πληθυσμούς που χρησιμοποιούν συγκεκριμένα κριτήρια, είναι πλέον αναγκαίες και δικαιολογημένες».                   

Βιβλιογραφία

1. G. Morris, G. Anderson, M. Maes, Hypothalamic-pituitary-adrenal hypofunction inmyalgic encephalomyelitis (ME)/chronic fatigue syndrome (CFS) as a consequenceof activated immune-inflammatory and oxidative and nitrosative pathways, Mol.Neurobiol. 5 (2017) 6806–6819.
2. , M. Maes, Oxidative and nitrosative stress and immune-inflammatorypathways in patients with myalgic encephalomyelitis (ME)/chronic fatigue syn-drome (CFS), Curr. Neuropharmacol. 12 (2014) 168–185.
3. G. Morris, B. Stubbs, C.A. Köhler, K. Walder, A. Slyepchenko, M. Berk,A.F. Carvalho, The putative role of oxidative stress and inflammation in the pa-thophysiology of sleep dysfunction across neuropsychiatric disorders: focus onchronic fatigue syndrome, bipolar disorder and multiple sclerosis, Sleep Med. Rev.41 (2018) 255–266.
4. T.E. Lacourt, E.G. Vichaya, G.S. Chiu, R. Dantzer, C.J. Heijnen, The high costs oflow-grade inflammation: persistent fatigue as a consequence of reduced cellular-energy availability and non-adaptive energy expenditure, Front. Behav. Neurosci.12 (2018).
5. T. Teodoro, M.J. Edwards, J.D. Isaacs, A unifying theory for cognitive abnorm-alities in functional neurological disorders,fibromyalgia and chronic fatiguesyndrome: systematic review, J. Neurol. Neurosurg. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry (2018),https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-317823.
6. C. Tomas, J. Newton, Metabolic abnormalities in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a mini-review, Biochem. Soc. Trans. 46 (2018)547–553,https://doi.org/10.1042/BST20170503.
7. F. Sotzny, J. Blanco, E. Capelli, J. Castro-Marrero, S. Steiner, M. Murovska,C. Scheibenbogen, Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome–evidencefor an autoimmune disease, Autoimmun. Rev. 17 (2018) 601–609,https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.01.009.
8. F. Newberry, S.-Y. Hsieh, T. Wileman, S.R. Carding, Does the microbiome andvirome contribute to myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome? Clin.Sci. 132 (2018) 523–542.
9. M. Corbitt, N. Campagnolo, D. Staines, S. Marshall-Gradisnik, A systematic reviewof probiotic interventions for gastrointestinal symptoms and irritable bowel syn-drome in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME),Probiotics Antimicrob. Proteins 10 (2018) 466–477,https://doi.org/10.1007/s12602-018-9397-8.
10. J.A. Monro, B.K. Puri, A molecular neurobiological approach to understanding theaetiology of chronic fatigue syndrome (myalgic encephalomyelitis or systemicexertion intolerance disease) with treatment implications, Mol. Neurobiol. 55(2018) 7377–7388.
11. K. Fukuda, S.E. Straus, I. Hickie, M.C. Sharpe, J.G. Dobbins, A. Komaroff, Thechronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study,Ann. Intern. Med. 121 (1994) 953–959.
12. S. Baos, A. Brigden, E. Anderson, W. Hollingworth, S. Price, N. Mills, L. Beasant,D. Gaunt, K. Garfield, C. Metcalfe, Investigating the effectivenessand cost-effec-tiveness of FITNET-NHS (Fatigue In Teenagers on the interNET in the NHS) compared to activity management to treat paediatric chronic fatigue syndrome(CFS)/myalgic encephalomyelitis (ME): protocol for a randomised controlled trial,Trials 19 (2018) 136.
13. , Customizing treatment of chronic fatigue syn-drome andfibromyalgia: the role of perpetuating factors, Psychosomatics 49(2008) 470–477.
14. M. Faro, N. Sàez-Francás, J. Castro-Marrero, L. Aliste, T.F. de Sevilla, J. Alegre,Gender differences in chronic fatigue syndrome, Reumatol. Clin. 12 (2016) 72–77,https://doi.org/10.1016/j.reuma.2015.05.007.
15. E. Iacob, A.R. Light, G.W. Donaldson, A. Okifuji, R.W. Hughen, A.T. White,K.C. Light, Gene expression factor analysis to differentiate pathways linked tofi-bromyalgia, chronic fatigue syndrome, and depression in a diverse patient sample,Arthritis Care Res. (Hoboken) 68 (2016) 132–140.
16. Geir Bjørklunda, Maryam Dadar, Joeri J. Penc, Salvatore Chirumboloe, Jan Aaseth, Chronic fatigue syndrome (CFS): Suggestions for a nutritional treatment in the therapeutic approach, A Review, Biomedicine & Pharmacotherapy 109 (2019) 1000–1007
17. E.W. Clayton, Beyond myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: anIOM report on redefining an illness, JAMA 313 (2015) 1101–1102.
18. K.A. Janssens, W.L. Zijlema, M.L. Joustra, J.G. Rosmalen, Mood and anxiety dis-orders in chronic fatigue syndrome,fibromyalgia, and irritable bowel syndrome:results from the LifeLines cohort study, Psychosom. Med. 77 (2015) 449–457.
19. J. Daniels, A. Brigden, A. Kacorova, Anxiety and depression in chronic fatiguesyndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME): examining the incidence ofhealth anxiety in CFS/ME, Psychol. Psychother. 90 (2017) 502–509,https://doi.org/10.1111/papt.12118.
20. V.C. Lombardi, F.W. Ruscetti, J.D. Gupta, M.A. Pfost, K.S. Hagen, D.L. Peterson,S.K. Ruscetti, R.K. Bagni, C. Petrow-Sadowski, B. Gold, Detection of an infectiousretrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome,Science 326 (2009) 585–589.
21. , J.C. Naviaux, K. Li, A.T. Bright, W.A. Alaynick, L. Wang, A. Baxter,N.Nathan, W. Anderson, E. Gordon, Metabolic features of chronic fatigue syn-drome, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 113 (2016) E5472–E5480,https://doi.org/10.1073/pnas.1607571113.
22. M. Loebel, M. Eckey, F. Sotzny, E. Hahn, S. Bauer, P. Grabowski, J. Zerweck,P. Holenya, L.G. Hanitsch, K. Wittke, Serological profiling of the EBV immuneresponse in Chronic Fatigue Syndrome using a peptide microarray, PLoS One 12(2017) e0179124, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179124.
23. W. Eriksen, The spread of EBV to ectopic lymphoid aggregates may be thefinalcommon pathway in the pathogenesis of ME/CFS, Med. Hypotheses 102 (2017)8–15.
24. , K. Strohschein, C. Giannini, U. Koelsch, S. Bauer, C. Doebis, S. Thomas,N. Unterwalder, V. von Baehr, P. Reinke, Deficient EBV-specific B-and T-cell re-sponse in patients with chronic fatigue syndrome, PLoS One 9 (2014) e85387, ,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085387.
25. L. Giloteaux, J.K. Goodrich, W.A. Walters, S.M. Levine, R.E. Ley, M.R. Hanson,Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individualswith myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, Microbiome 4(2016) 30.
26. A. Wallis, M. Ball, S. McKechnie, H. Butt, D.P. Lewis, D. Bruck, Examining clinicalsimilarities between myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and d-lactic acidosis: a systematic review, J. Transl. Med. 15 (2017) 129.
27. K. Takahashi, H. Terashima, K. Kohno, N. Ohkohchi, A stand-alone synbiotictreatment for the prevention of D-lactic acidosis in short bowel syndrome, Int.Surg. 98 (2013) 110–113.
28. M. Meeus, J. Nijs, N. McGregor, R. Meeusen, G. De Schutter, S. Truijen,M. Fremont, E. Van Hoof, K. De Meirleir, Unravelling intracellular immune dys-functions in chronic fatigue syndrome: interactions between protein kinase R ac-tivity, RNase L cleavage and elastase activity, and their clinical relevance, In Vivo22 (2008) 115–121.
29. S.E. Shetzline, C. Martinand-Mari, N.L. Reichenbach, Z. Buletic, B. Lebleu,W. Pfleiderer, R. Charubala, K. De Meirleir, P. De Becker, D.L. Peterson, Structuraland functional features of the 37-kDa 2-5A-dependent RNase L in chronic fatiguesyndrome, J. Interferon Cytokine Res. 22 (2002) 443–456.
30. M.Frémont, K. El Bakkouri, F. Vaeyens, C.V. Herst, K. De Meirleir, P. Englebienne,2′,5′-Oligoadenylate size is critical to protect RNase L against proteolytic cleavagein chronic fatigue syndrome, Exp. Mol. Pathol. 78 (2005) 239–246.
31. , P. Choppa, C. Lapp, Downregulation of RNase L inhibitor correlateswith upregulation of interferon-induced proteins (2-5A synthetase and RNase L) inpatients with chronic fatigue immune dysfunction syndrome, J. Clin. Lab.Immunol. 50 (1998) 1–16.
32. J. Nijs, K. De Meirleir, Impairments of the 2-5A synthetase/RNase L pathway inchronic fatigue syndrome, In Vivo 19 (2005) 1013–1021.
33. , T.K. Huth, S.L. Hardcastle, K. Fuller, M. Kaur, S. Johnston,S.B. Ramos, D.R. Staines, S.M. Marsh all-Gradisnik, Role of adaptive and innateimmune cells in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis, Int.Immunol. 26 (2013) 233–242.
34. A. Chacko, D.R. Staines, S.C. Johnston, S.M. Marshall-Gradisnik, Dysregulation ofprotein kinase gene expression in NK cells from chronic fatigue syndrome/myalgicencephalomyelitis patients, Gene Regul. Syst. Bio. 10 (2016) S40036GRSB
35. H. Cabanas, K. Muraki, N. Eaton, C. Balinas, D. Staines, S. Marshall-Gradisnik, Lossof transient receptor potential melastatin 3 ion channel function in natural killercells from chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis patients, Mol.Med. 24 (2018) 44.
36. K. Launer-Felty, J.L. Cole, Domain interactions in adenovirus VAI RNA mediatehigh-affinity PKR binding, J. Mol. Biol. 426 (2014) 1285–1295.
37. Gerwyn Morris, Basant K. Puri, Adam J. Walker, Michael Maes, Andre F. Carvalhoe, Ken Walder, Catherine Mazza, Michael Berk, Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: From pathophysiological insights to novel therapeutic opportunities, A Review, Pharmacological Research 148 (2019) 104450,  https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104450
38. G. Morris, M. Maes, Mechanisms explaining muscle fatigue and muscle pain in patients with myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome (ME/CFS): a review of recent findings, Curr. Rheumatol. Rep. 19 (1) (2017)
39. M. Maes, Inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways underpinning chronic fatigue, somatization and psychosomatic symptoms, Curr. Opin. Psychiatry 22 (1) (2009) 75–83.
40. M. Maes, F.N. Twisk, Chronic fatigue syndrome: harvey and Wessely’s (bio)psychosocial model versus a bio(psychosocial) model based on inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways, BMC Med. 8 (2010)
41. G. Morris, M. Berk, P. Galecki, K. Walder, M. Maes, The neuro-immune pathophysiology of central and peripheral fatigue in systemic immune-inflammatory and neuro-immune diseases, Mol. Neurobiol. 53 (2) (2015) 1195–1219.
42. G. Morris, M. Maes, Mechanisms explaining muscle fatigue and muscle pain in patients with myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome (ME/CFS): a review of recent findings, Curr. Rheumatol. Rep. 19 (1) (2017) 1.
43. G. Rutherford, P. Manning, J.L. Newton, Understanding muscle dysfunction in chronic fatigue syndrome, J. Aging Res. 2016 (2016) 2497348.
44. S. Fulle, T. Pietrangelo, R. Mancinelli, R. Saggini, G. Fano, Specific correlations between muscle oxidative stress and chronic fatigue syndrome: a working hypothesis, J. Muscle Res. Cell. Motil. 28 (2007) 355–362.
45. S. Fulle, P. Mecocci, G. Fano, I. Vecchiet, A. Vecchini, D. Racciotti, A. Cherubini, E. Pizzigallo, L. Vecchiet, U. Senin, M.F. Beal, Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of chronic fatigue syndrome, Free Radic. Biol. Med. 29 (12) (2000) 1252–1259.
46. G. Morris, M. Maes, A neuro-immune model of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome, Metab. Brain Dis. 28 (4) (2013) 523–540.
47. G. Morris, M. Maes, Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis show remarkable levels of similarity in phenomenology and neuroimmune characteristics, BMC Med. 11 (1) (2013) 205.
48. M. Maes, Inflammatory and oxidative and nitrosative stress cascades as new drug targets in myalgic encephalomyelitis and chronic fatigue syndrome, Mod. Trends Pharmacopsychiatry 28 (2013) 162–174.
49. Y. Jammes, J.G. Steinberg, S. Delliaux, F. Bregeon, Chronic fatigue syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses, J. Intern. Med. 266 (2) (2009) 196–206.
50. Y. Jammes, J.G. Steinberg, S. Delliaux, Chronic fatigue syndrome: acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/antioxidant status and heat shock proteins, J. Intern. Med. 272 (1) (2012) 74–84.
51. Y. Jammes, J. Steinberg, O. Mambrini, F. Bregeon, S. Delliaux, Chronic fatigue syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise, J. Intern. Med. 257 (2005) 299–310.
52. Y. Jammes, J. Steinberg, S. Delliaux, Chronic fatigue syndrome: acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/antioxidant status and heat shock proteins, J. Intern. Med. 272 (2011) 74–84.
53. A.A. Thambirajah, K. Sleigh, H.G. Stiver, A.W. Chow, Differential heat shock protein responses to strenuous standardized exercise in chronic fatigue syndrome patients and matched healthy controls, Clin. Invest. Med. 31 (6) (2008) E319–327.
54. G. Morris, M. Berk, The many roads to mitochondrial dysfunction in neuroimmune and neuropsychiatric disorders, BMC Med. 13 (1) (2015) 68.
55. R.K. Naviaux, J.C. Naviaux, K. Li, A.T. Bright, W.A. Alaynick, L. Wang, A. Baxter, N. Nathan, W. Anderson, E. Gordon, Metabolic features of chronic fatigue syndrome, Proc. Natl. Acad. Sci. 113 (37) (2016) E5472–E5480.
56. C. Tomas, A. Brown, V. Strassheim, J. Elson, J. Newton, P. Manning, Cellular bioenergetics is impaired in patients with chronic fatigue syndrome, PLoS One 12 (10) (2017) e0186802.
57. B.H. Natelson, D. Vu, J.D. Coplan, X. Mao, M. Blate, G. Kang, E. Soto, T. Kapusuz, D.C. Shungu, Elevations of ventricular lactate levels occur in both chronic fatigue syndrome and fibromyalgia, Fatigue 5 (1) (2017) 15–20.
58. L. Giloteaux, J.K. Goodrich, W.A. Walters, S.M. Levine, R.E. Ley, M.R. Hanson, Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, Microbiome 4 (1) (2016) 1–12.
59. S.K. Shukla, D. Cook, J. Meyer, S.D. Vernon, T. Le, D. Clevidence, C.E. Robertson, S.J. Schrodi, S. Yale, D.N. Frank, Changes in gut and plasma microbiome following exercise challenge in myalgic  Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome (ME/CFS), PLoS One 10 (12) (2015) e0145453.
60. M. Maes, F.N. Twisk, M. Kubera, K. Ringel, J.C. Leunis, M. Geffard, Increased IgA responses to the LPS of commensal bacteria is associated with inflammation and activation of cell-mediated immunity in chronic fatigue syndrome, J. Affect. Disord. 136 (3) (2012) 909–917.
61. M. Maes, I. Mihaylova, J.-C. Leunis, Increased serum IgA and IgM against LPS of enterobacteria in chronic fatigue syndrome (CFS): indication for the involvement of gram-negative enterobacteria in the etiology of CFS and for the presence of an increased gut–intestinal permeability, J. Affect. Disord. 99 (1-3) (2007) 237–240.
62. G. Morris, M. Berk, H. Klein, K. Walder, P. Galecki, M. Maes, Nitrosative stress, hypernitrosylation, and autoimmune responses to nitrosylated proteins: new pathways in neuroprogressive disorders including depression and chronic fatigue syndrome, Mol. Neurobiol. (2016).
63. G. Morris, G. Anderson, M. Maes, Hypothalamic-pituitary-Adrenal hypofunction in myalgic encephalomyelitis (ME)/Chronic fatigue syndrome (CFS) as a consequence of activated immune-inflammatory and oxidative and nitrosative pathways, Mol. Neurobiol. 54 (9) (2017) 6806–6819.
64. , J. Newton, S. Watson, A review of hypothalamic-pituitary-Adrenal Axis function in chronic fatigue syndrome, ISRN Neurosci. 2013 (2013) 8.
65. I. Lewis, J. Pairman, G. Spickett, J.L. Newton, Clinical characteristics of a novel subgroup of chronic fatigue syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome, J. Intern. Med. 273 (5) (2013) 501–510.
66. J.E. Naschitz, D. Yeshurun, I. Rosner, Dysautonomia in chronic fatigue syndrome: facts, hypotheses, implications, Med. Hypotheses 62 (2) (2004) 203–206.
67. J. Naschitz, M. Fields, H. Isseroff, D. Sharif, E. Sabo, I. Rosner, Shortened QT interval: a distinctive feature of the dysautonomia of chronic fatigue syndrome, J. Electrocardiol. 39 (4) (2006) 389–394.
68. J.L. Newton, O. Okonkwo, K. Sutcliffe, A. Seth, J. S hin, D.E. Jones, Symptoms of autonomic dysfunction in chronic fatigue syndrome, QJM 100 (8) (2007) 519–526.
69. D. Van Cauwenbergh, J. Nijs, D. Kos, L. Van Weijnen, F. Struyf, M. Meeus, Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review, Eur. J. Clin. Invest. 44 (5) (2014) 516–526.
70. L.J. Robinson, J. Durham, L.L. MacLachlan, J.L. Newton, Autonomic function in chronic fatigue syndrome with and without painful temporomandibular disorder, Fatigue Biomed. Health Behav. 3 (4) (2015) 205–219.
71. A. Beaumont, A.R. Burton, J. Lemon, B.K. Bennett, A. Lloyd, U. Vollmer-Conna, Reduced cardiac vagal modulation impacts on cognitive performance in chronic fatigue syndrome, PLoS One 7 (11) (2012) e49518.
72. L.A. Martinez-Martinez, T. Mora, A. Vargas, M. Fuentes-Iniestra, M. Martinez-Lavin, Sympathetic nervous system dysfunction in fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, irritable bowel syndrome, and interstitial cystitis: a review of casecontrol studies, J. Clin. Rheumatol. 20 (3) (2014) 146–150.
73. M.A. Ulleryd, U. Prahl, J. Borsbo, C. Schmidt, S. Nilsson, G. Bergstrom, M.E. Johansson, The association between autonomic dysfunction, inflammation and atherosclerosis in men under investigation for carotid plaques, PLoS One 12 (4) (2017) e0174974.
74. G.S. Masson, A.R. Nair, R.B. Dange, P.P. Silva-Soares, L.C. Michelini, J. Francis, Toll-like receptor 4 promotes autonomic dysfunction, inflammation and microglia activation in the hypothalamic paraventricular nucleus: role of endoplasmic reticulum stress, PLoS One 10 (3) (2015) e0122850.
75. H.D. Schultz, Nitric oxide regulation of autonomic function in heart failure, Curr. Heart Fail. Rep. 6 (2) (2009) 71–80.
76. K. Kanjwal, B. Karabin, Y. Kanjwal, B. Saeed, B.P. Grubb, Autonomic dysfunction presenting as orthostatic intolerance in patients suffering from mitochondrial cytopathy, Clin. Cardiol. 33 (10) (2010) 626–629.
77. Jeffrey AS, Maddalena LA, Merilovich M, Ellen LR (2014) A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan 3(4):2046–2395
78. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N (2010) Free radicals, antioxidants and functional foods: impact on human health. Pharmacogn Rev 4(8):118–126
79. Maria GB, Letizia P, Massimo B, Andrea B (2016) Xanthine oxidoreductase-derived reactive species: physiological and pathological effects. Oxid Med Cell Longev 2016:3527579–3527587
80. Corpas FJ, Barroso JB, Rı´o LA (2001) Peroxisomes as a source of reactive oxygen species and nitric oxide signal molecules in plant cells. Trends Plant Sci 6(4):145–150
81. Woo CH, Eom YW, Yoo MH, You HJ, Han HJ, Song WK, Yoo YJ, Chun JS, Kim JH (2000) Tumor necrosis factor-alpha generates reactive oxygen species via a cytosolic phospholipase A2-linked cascade. J Biol Chem 13 275(41):32357–32362
82. Olchawa MM, Pilat AK, Szewczyk GM, Sarna TJ (2016) Inhibition of phagocytic activity of ARPE-19 cells by free radical mediated oxidative stress. Free Radic Res 50(8):887–897
83. Daniela Maric, Snezana Brkic, Aleksandra Novakov Mikic, Slavica Tomic, Tatjana Cebovic, Vesna Turkulov, Multivitamin mineral supplementation in patients with chronic fatigue syndrome, Med Sci Monit, 2014; 20: 47-53, DOI: 10.12659/MSM.889333
84. N. Campagnolo, S. Johnston, A. Collatz, D. Staines, S. Marshall-Gradisnik, Dietary and nutrition interventions for the therapeutic treatment of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a systematic review, Hum Nutr Diet. 30, 247–259 doi: 10.1111/jhn.12435  
85. Sanae Fukuda, Junzo Nojima, Osami Kajimoto, Kouzi Yamaguti, Yasuhito Nakatomi, Hirohiko Kuratsune, Yasuyoshi Watanabe, Ubiquinol-10 supplementation improves autonomic nervous function and cognitive function in chronic fatigue syndrome, International Union of Biochemistry and Molecular Biology Volume 00, Number 00, Month/Month 2016, Pages 00–00 DOI 10.1002/biof.1293
86. Carolina Simioni, Giorgio Zauli, Alberto M. Martelli, Marco Vitale, Gianni Sacchetti, Arianna Gonelli and Luca M. Neri, Oxidative stress:  role of physical exercise  and  antioxidant  nutraceuticals in adulthood and aging, Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 24), pp: 17181-17198
87. Garth L. Nicolson, Mitochondrial Dysfunction and Chronic Disease: Treatment With Natural Supplements, Integrative Medicine • Vol. 13, No. 4 • August 2014
88. Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Smith AR, Hagen TM. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(10):1149-1160.
89. Ghafourifar P, Mousavizadeh K, Parihar MS, Nazarewicz RR, Parihar A, Zenebe WJ. Mitochondria in multiple sclerosis. Front Biosci. Jan 2008;13:3116-3126.
90. Nicolson GL, Nicolson NL, Berns P, Nasralla MY, Haier J, Nass M. Gulf War Illnesses: chemical, radiological and biological exposures resulting in chronic fatiguing illnesses can be identified and treated. J Chronic Fatigue Syndr. 2003;11(1):135-154.
91. Nicolson GL, Settineri R. Lipid Replacement Therapy: a functional food approach with new formulations for reducing cellular oxidative damage, cancer-associated fatigue and the adverse effects of cancer therapy. Funct Foods Health Dis. 2011;1(4):135-160.
92. Agadjanyan M, Vasilevko V, Ghochikyan A, et al. Nutritional supplement (NTFactor) restores mitochondrial function and reduces moderately severe fatigue in aged subjects. J Chronic Fatigue Syndr. 2003;11(3):23-26.
93. Nicolson GL. Lipid replacement therapy: a nutraceutical approach for reducing cancer-associated fatigue and the adverse effects of cancer therapy while restoring mitochondrial function. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(3):543-552.
94. Lipid replacement as an adjunct to therapy for chronic fatigue, anti-aging and restoration of mitochondrial function. J Am Nutraceutical Assoc. 2003;6(3):22-28.
95. Jesus Castro-Marrero, Naia Sáez-Francàs, Dafna Santillo and Jose Alegre, Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead to Rome, British Journal of Pharmacology (2017) 174 345–369, DOI:10.1111/bph.13702