+
Αρχική Επιστημονικά Άρθρα Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα
arthritida 1 min
21Απρ

Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα

by prootos

Σύμφωνα με τις μελέτες των Ali Mobasheri και συνεργατών, Oeppen, J. και συνεργατών και  Lafortune, G και συνεργατών (1-3): «Τα τελευταία 160 χρόνια, το προσδόκιμο ζωής του ανθρώπου αυξάνεται σταθερά κατά ένα τέταρτο του έτους κάθε χρόνο (1, 2).

Σε πολλές ευρωπαϊκές χώρες, ένας στους πέντε ανθρώπους είναι ηλικίας 65 ετών και άνω. Σύμφωνα με τον Οργανισμό Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ), οι αυξήσεις του προσδόκιμου ζωής που παρατηρήθηκαν τις τελευταίες δεκαετίες είναι πιθανό να συνεχιστούν στο μέλλον (3).

Προβλέπεται ότι το προσδόκιμο ζωής θα συνεχίσει να αυξάνεται κατά 2,5 χρόνια κάθε δεκαετία, πράγμα που σημαίνει ότι το μέσο προσδόκιμο ζωής του δυτικού κόσμου θα πρέπει να φθάσει και να υπερβεί το 100 εντός των επόμενων 50 ετών (1, 2). Η αύξηση του προσδόκιμου ζωής του ανθρώπου έχει οδηγήσει σε αύξηση του επιπολασμού αρκετών ασθενειών.

Οι κύριες τέσσερις χρόνιες ασθένειες από τις οποία θα υποφέρει η γήρανση του πληθυσμού είναι: αρθρίτιδα, καρδιακά προβλήματα, άνοια και διαβήτης. Το αυξανόμενο βάρος των αρθριτικών, ρευματικών και μυοσκελετικών παθήσεων θα επιβαρύνει ακόμη περισσότερο τα συστήματα υγείας σε όλο τον κόσμο καθώς ο πληθυσμός γερνάει (1-3)».

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ): «ορθοπεδικές, ρευματικές και μυοσκελετικές παθήσεις περιλαμβάνουν πάνω από 150 ασθένειες και σύνδρομα, τα οποία είναι συνήθως προοδευτικά και συνδέονται με τον πόνο και την αναπηρία. Μπορούν σε γενικές γραμμές να κατηγοριοποιούνται ως κοινές ασθένειες, σωματική αναπηρία, διαταραχές της σπονδυλικής στήλης, και τις συνθήκες που προκύπτουν από τραύμα (4)».

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Weigl και συνεργατών περιγράφει ότι: «Οι συνθήκες αυτές αποτελούν κύριες αιτίες νοσηρότητας, γεγονός που προκαλεί τεράστιες δαπάνες υγειονομικής περίθαλψης και απώλεια παραγωγικότητας. Η γνώση των βασικών καθοριστικών παραγόντων της αναπηρίας σε μυοσκελετικές παθήσεις είναι ζωτικής σημασίας για τη μείωση της επιβάρυνσης του παγκόσμιου αυξανόμενου πληθυσμού (1, 2, 5)».

Τι είναι η Οστεοαρθρίτιδα;

Οι μελέτες των Woolf, A.D. και συνεργατών, McGowan και συνεργατών και Brooks, P.M. περιγράφουν ότι: «Οι μυοσκελετικές παθήσεις είναι μία από τις κύριες αιτίες αναπηρίας σε όλο τον κόσμο (7-9)».

Σύμφωνα με την εμπεριστατωμένη μελέτη του Brooks, P.M.: «Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ), η οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ), η ουρική αρθρίτιδα και ο πόνος στη μέση είναι σημαντικές αιτίες αναπηρίας τόσο στον αναπτυγμένο όσο και στον αναπτυσσόμενο κόσμο (10)».

Σύμφωνα με τις μελέτες των Buckwalter, J.A., Buckwalter, J.A. και συνεργατών, Buckwalter, J.A. και συνεργατών και Sutton, S. και συνεργατών: «Η OΑ είναι ένας από τους πιο κοινούς τύπους αρθρίτιδας (11-14)».

Η μελέτη των Shane Anderson, A και συνεργατών αναλύει ότι: «Η ΟΑ αποτελεί την σημαντική αιτία πόνου και αναπηρίας σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας και αναμένεται να επιβαρύνει σημαντικά τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης σε όλο τον κόσμο καθώς ο ανθρώπινος πληθυσμός γερνάει (15)».

Οι μελέτες των Shane Anderson και συνεργατών, Sharma, L. και συνεργατών, Cushnaghan, J. και συνεργατών και Felson, D.T. και συνεργατών επικεντρώνονται στην συχνότητα της πάθησης και περιγράφουν ότι: «Η συχνότητα εμφάνισης της ΟΑ αναμένεται επίσης να αυξηθεί με την αύξηση της παχυσαρκίας και των μεταβολικών ασθενειών που συνδέονται με το υπερβολικό βάρος (15-18).

Οι μελέτες των Buckwalter, J.A. και συνεργατών, Shane Anderson, A. και συνεργατών, Ilyin, S.E. και συνεργατών και Mobasheri, A. και συνεργατών περιγράφουν ότι: «Η ΟΑ είναι εκφυλιστική ασθένεια ολόκληρης της άρθρωσης και περιλαμβάνει αρθρική φλεγμονή και την προοδευτική και μη αναστρέψιμη καταστροφή της εξωκυτταρικής ουσίας (ECM) και του αρθρικού χόνδρου (11, 15, 19, 20)».

Η μελέτη των Garnero, P. Και συνεργατών περιγράφει ότι: «Η ΟΑ χαρακτηρίζεται από υποχονδρική σκλήρυνση των οστών, αρθρική υπερπλασία και σχηματισμό οστεόφυτων (οστεώδης ανάπτυξη) (21)».

Σύμφωνα με την μελέτη των Cushnaghan, J. και συνεργατών και Felson, D.T. : «Η OΑ μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε άρθρωση, αλλά η συμπωματική ΟΑ στο γόνατο, είναι η πιο συχνή (17).  

Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την ΟΑ περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, την παχυσαρκία και τον τραυματισμό των αρθρώσεων (18). Η κύρια συνέπεια όλων των μορφών αρθρίτιδας είναι η δυσλειτουργία των αρθρώσεων, αναπηρία και χρόνιος πόνος (17, 18)».

Τι είναι η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Asis Bala και συνεργατών και η μελέτη των Kundu  και συνεργατών περιγράφει: «Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μια χρόνια αυτοάνοση ασθένεια (CAID) που περιλαμβάνει φλεγμονώδεις αντιδράσεις μέσω της συμμετοχής διαφόρων φλεγμονωδών κυττάρων όπως τα μονοκύτταρα, τα λεμφοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα (22, 23)». 

Οι σύγχρονες μελέτες των Kundu S  και συνεργατών, Bala A και συνεργατών, Datta S και συνεργατών και  Yamaoka K περιγράφουν ότι, «Έχει δειχθεί η συμμετοχή του φλεγμονώδους μηχανισμού στην ΡΑ (24).

Τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην αρθρική φλεγμονή και τη βλάβη των αρθρώσεων (25).

Οι οξειδωτικές ρίζες οξυγόνου (ROS) και οι οξειδωτικές ρίζες αζώτου (RNS) συμβάλλουν άμεσα στην καταστροφική και πολλαπλασιαστική αρθρίτιδα σε ασθενείς με ΡΑ (23).

Ως αποτέλεσμα, η θεραπεία της ΡΑ την τελευταία δεκαετία γίνεται όλο και πιο επιτακτική με την ανάπτυξη νέων στόχων αλλά και  φλεγμονωδών δεικτών (26)».

Στη μελέτη τους οι Tineke  και συνεργάτες και Mohammad and Abbas περιγράφουν ότι: «Τα Τ- κύτταρα και Β-λεμφοκύτταρα είναι υπεύθυνα και αποτελούν τους ενεργούς στρατιώτες του σώματος στην ΡΑ, ενώ οι περισσότερες από τις ζημίες σε αυτήν την ασθένεια οφείλονται στα κύτταρα αυτά και τα προϊόντα τους, συμπεριλαμβανομένων των αυτό-αντισωμάτων, των κυτοκινών και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών (27, 28)».

Οι μελέτες των Giacomelli και συνεργατών και Pandey και συνεργατών προσδιορίζουν ότι: «Οι Th1 κυτοκίνες μπορούν να επάγουν την ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών όπως η ΡΑ, ενώ οι κυτοκίνες Th2 μπορεί να μετριάσουν τις ασθένειες τροποποιώντας τους παθολογικούς στόχους (30, 31)».

Η μελέτη των Bala και συνεργατών περιγράφει την σχέση του οξειδωτικού στρες και των κυτοκινών. Σύμφωνα με την μελέτη των επιστημόνων αυτών: «Το οξειδωτικό στρες αναφέρεται σε μια κατάσταση όπου η παραγωγή των οξειδωτικών ριζών υπερβαίνει την ικανότητα εξουδετέρωσής τους και έτσι μπορεί να προκληθεί βλάβη των κυττάρων και σε διάφορα συστατικά τους όπως, στα λιπίδια, στο RNA, στο DNA και στις πρωτεΐνες.

Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα κύτταρα Th1 προκαλούν άμεσα ή έμμεσα το οξειδωτικό στρες στα κύτταρα των ασθενών με ΡΑ. Ως εκ τούτου τα αντιοξειδωτικά θα μπορούσαν διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στη μείωση του οξειδωτικού στρες (32)».

Ποια είναι η αιτιολογία της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας;

Σύμφωνα με την μελέτη των Kundund και συνεργατών και Emmendoerffer και συνεργατών: «Η ΡΑ είναι ένας τύπος CAID με χρόνιες αντιδράσεις, ενώ η φλεγμονή είναι η άμεση ανοσολογική απάντηση του σώματος για την εξάλειψη τοξικών παθογόνων παραγόντων ή άλλα ερεθίσματα (23, 33)».

Οι μελέτες των Emmendoerffer και συνεργατών και Ryan KA και συνεργατών περιγράφουν την σχέση των οξειδωτικών ριζών με τον παράγοντα NFκΒ. Σύμφωνα με τους συντάκτες των μελετών αυτών: «Η κυτταρική αλληλεπίδραση με τα ενδογενή ή/και εξωγενή αντιγόνα παράγει οξειδωτικές ρίζες οξυγόνου (ROS) και οξειδωτικές ρίζες αζώτου (RNS). Η ενεργοποίηση της κυτταρικής αλληλουχίας γεγονότων σηματοδότησης συμβαίνει στην κυτταρική φλεγμονή μέσω της ενεργοποίησης του NFκΒ για τη σύνθεση προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών (33,  34)».

Η μελέτες των Ryan KA και συνεργατών και Bala A περιγράφουν ότι (33, 34): «Στο γενετικό ανοσοποιητικό σύστημα, τα μονοπύρηνα μονοκύτταρα ή τα μακροφάγα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εξάλειψη του παθογόνου/αντιγόνου ή στην καταστροφή των κυτταρικών συστατικών μέσω της παραγωγής ROS/RNS και περιλαμβάνει το υπεροξείδιο, το μονοξείδιο του αζώτου, το υπεροξείδιο του υδρογόνου, την ελεύθερη ρίζα του υδροξυλίου, υπερόξυνο νιτρώδες οξύ και υπερχλωρικό οξύ (HOCl) (33,34)».

Οι μελέτες των Bala και συνεργατών και Sarkar και συνεργατών περιγράφουν ότι (24, 36): «Τα ένζυμα COX υπάρχουν σε δύο ισομορφές, το ένα είναι το COX-1 και ένα άλλο είναι το COX-2. Το ένζυμο COX-1 είναι συστηματικά εκφραζόμενο ένζυμο, ενώ το COX-2 είναι ένα επαγόμενο ένζυμο και παράγεται σε υψηλή ποσότητα σε ενεργοποιημένα φλεγμονώδη κύτταρα στο σημείο της φλεγμονής. Οι ισομορφές της κυκλοοξυγενάσης (COX-1 και COX-2) ενεργοποιούνται σε όλους τους τύπους του κυτταρικού στρες και θεωρούνται ως τα ζωτικής σημασίας ένζυμα στη φλεγμονή. Κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, η έκφρασή τους επάγεται στα φλεγμονώδη κύτταρα και κυρίως στα μακροφάγα, στα ουδετερόφιλα και στα λεμφοκύτταρα (24, 36).

Αυτά τα ένζυμα είναι υπεύθυνα για το σχηματισμό σημαντικών φλεγμονωδών μεσολαβητών που ονομάζονται προστανοειδή (συμπεριλαμβανομένων των προσταγλανδινών, της προστακυκλίνης και της θρομβοξάνης). Τα ένζυμα COX μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σε προσταγλανδινές (36)».

Η μελέτη των Bala και συνεργατών περιγράφει ότι: «Ο ρόλος των φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως ο παράγοντας TNF-α, η ιντερλευκίνη (IL)-1b και η IL-6, στην παθογένεση της αρθρίτιδας είναι καλά τεκμηριωμένος. Η αυξημένη παραγωγή του TNF-α διαφοροποιεί και μεταβάλλει την αιτιολογία της νόσου της ΡΑ. Τα επίπεδα TNF-a, IL-1b και IL-6 είναι αυξημένα στις αρθρώσεις των ασθενών με ΡΑ (24)».

Σύμφωνα με τις μελέτες των Mirshafiey και συνεργατών και Magari συνεργατών: «Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες παράγονται μέσω της ενεργοποίησης από τον επαγωγέα NFκB. Η αλληλεπίδραση των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων με τα αρθρικά και τα περιφερικά μονοκύτταρα του αίματος/λεμφοκύτταρα, ενεργοποιεί επίσης το σήμα για την παραγωγή κυτοκινών στη ΡΑ (37, 38)».

Ποιος είναι ο ρόλος του Οξειδωτικού στρες στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Η μελέτη των A. Phaniendra και συνεργατών περιγράφει ότι (39): «Οι Οξειδωτικές ρίζες οξυγόνου (ROS) είναι η πιο σημαντική κατηγορία των ελευθέρων ριζών που δημιουργούνται στα ζωντανά συστήματα (39).

 Περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2−∙), την ελεύθερη ρίζα υπεροξιλίου (ROO∙), την υπερυδροξυλική ρίζα (HO2∙) και την ρίζα του υδροξυλίου (∙OH), και μη ελεύθερες ρίζες όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και το μονό οξυγόνο (1O2), που μετατρέπονται εύκολα σε ελεύθερες ρίζες.

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των B. Halliwell and J. M. C. Gutteridge για τις ελεύθερες ρίζες του αζώτου περιγράφει: «Το μονοξείδιο του αζώτου (NO∙), το διοξείδιο του αζώτου (NO2∙) και το υπερνιτρώδες (OONO−) αντιπροσωπεύουν τις σημαντικότερες ελεύθερες ρίζες του αζώτου (RNS) (40). Αυτά τα χημικά είδη περιέχουν ένα ή περισσότερα μη συζευγμένα ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στοιβάδα και ονομάζονται ελεύθερες ρίζες (40). Είναι ασταθή, εξαιρετικά αντιδραστικά και βραχύβια. Οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να προσλάβουν ηλεκτρόνια από άλλες ενώσεις για να επιτύχουν τη σταθερότητα. Κατά συνέπεια το μόριο που έχει δεχθεί την δράση μιας ελεύθερης ρίζας, χάνει το ηλεκτρόνιό του και μετατρέπεται έτσι το ίδιο σε μια νέα ελεύθερη ρίζα το ίδιο, αρχίζοντας έναν καταρράκτη αλυσιδωτής αντίδρασης (39, 40)».

Η μελέτη των S. Z. Hassan Η ΡΑ και συνεργατών περιγράφει ότι (41): «Έχει παρατηρηθεί μια πενταπλάσια αύξηση στην μιτοχονδριακή παραγωγή ROS σε ολικό αίμα και στα μονοκύτταρα των ασθενών με ΡΑ-σε σύγκριση με υγιή άτομα. Αυτή η παρατήρηση δείχνει ότι το οξειδωτικό στρες είναι ένα παθογόνο σήμα κατατεθέν στην ΡΑ.

Οι ελεύθερες ρίζες εμπλέκονται έμμεσα σε κοινές βλάβες, επειδή διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι στη φλεγμονώδη και ανοσολογική κυτταρική αντίδραση στην ΡΑ. Η έκθεση των Τ-κυττάρων σε αυξημένο οξειδωτικό στρες γίνεται αντιδραστική σε διάφορα ερεθίσματα, συμπεριλαμβα-νομένων εκείνων για την ανάπτυξη και το θάνατο και μπορεί να διαιωνίσει μια ανώμαλη ανοσολογική απόκριση (41)».

Η μελέτη του K. Hadjigogos αναλύει (42): «Από την άλλη πλευρά, οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να υποβαθμίσουν άμεσα τον κοινό χόνδρο, επιτιθέμενες στην πρωτεογλυκάνη του και αναστέλλοντας τη σύνθεση του (42).

Επίσης έχει παρατηρηθεί στη ΡΑ, η οξειδωτική βλάβη των προϊόντων του υαλουρονικού οξέος και τα παράγωγα της λιπο-υπεροξείδωσης όπως, η οξείδωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας και η αύξηση του καρβονύλιο που προκύπτουν από την οξείδωση των πρωτεϊνών, καθώς και βλάβη του DNA (42)».

Τι περιγράφουν οι κλινικές μελέτες Μέτρησης του Οξειδωτικού Στρες στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Celia María Quiñonez-Flores και συνεργατών έλαβε χώρα καταγραφή και ανάλυση των κλινικών μελετών μέτρησης του οξειδωτικού στρες με διάφορους δείκτες σε ασθενείς με ΡΑ. Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (43): «Η συσχέτιση μεταξύ του οξειδωτικού στρες και της ΡΑ έχει διερευνηθεί με τη χρήση διαφόρων οξειδωτικών ή αντιοξειδωτικών βιοδεικτών. Αυτοί οι βιοδείκτες περιλαμβάνουν λιπίδια, πρωτεΐνες, και δείκτες οξείδωσης DNA και επίσης τα επίπεδα ενζυμικών δραστηριοτήτων, αντιοξειδωτικών παραγόντων, και ακόμη και την άμεση μέτρηση των ελεύθερων ριζών (43).

Σύμφωνα με τους συντάκτες της μελέτης αυτής: «Πραγματοποιήθηκε συστηματική βιβλιογραφική έρευνα, συμπεριλαμβανομένων μελετών που δημοσιεύθηκαν μεταξύ Μαΐου 2010 και Μαΐου 2015. Οι μελέτες αυτές αξιολόγησαν οξειδωτικά ή/και αντιοξειδωτικά, βιοδείκτες σε ασθενείς με ΡΑ. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε στη βάση δεδομένων PubMed. Ο συνδυασμός που χρησιμοποιήθηκε για την αναζήτηση ήταν «ρευματοειδή αρθρίτιδα οξειδωτικό στρες».

 Από 518 άρθρα, επελέγησαν συνολικά 22 μελέτες που πληρούν τα κριτήρια ένταξης και όχι τα κριτήρια αποκλεισμού για την αναθεώρηση αυτή. Σχεδόν όλες οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν είχαν μέτρια ή υψηλή ποιότητα (43)».

Τι δείχνουν οι κλινικές μελέτες μέτρησης των Ελευθέρων Ριζών H2O2, O2 −∙ και ∙OH στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Σύμφωνα με την μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Celia María Quiñonez-Flores και συνεργατών (43):

«Σε όλες τις μελέτες, φαίνεται ότι οι συνολικές ελεύθερες ROS, H2O2, O2 −∙ και ∙OH ήταν υψηλότερες σε ασθενείς με ΡΑ ανεξάρτητα από το δείγμα που χρησιμοποιήθηκε (43)».

Τι δείχνουν οι κλινικές μελέτες μέτρησης οξειδωτικών βιοδεικτών στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Σύμφωνα με την μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Celia María Quiñonez-Flores και συνεργατών (43):

«Σε αυτές τις μελέτες φαίνεται ότι οι οξειδωτικοί βιοδείκτες βλάβης είναι σταθερά και σημαντικά υψηλότεροι σε ασθενείς με ΡΑ σε σύγκριση με άτομα ελέγχου. Αυτή η αύξηση παρατηρήθηκε σε οποιοδήποτε δείγμα που αναλύθηκε (ορός, πλάσμα, ερυθροκύτταρα, ούρα, αρθρικό υγρό και ολικό αίμα). Ένα οξειδωτικό περιβάλλον στρες δείχνει να επικρατεί στην ΡΑ, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα την οξείδωση των βιομορίων σε αυτή την ασθένεια (43)».

Τι δείχνουν οι κλινικές μελέτες μέτρησης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Σύμφωνα με την μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Celia María Quiñonez-Flores και συνεργατών (43):

«Η υπεροξείδωση των λιπιδίων είναι μία από τις σημαντικότερες συνέπειες του οξειδωτικού στρες. Μεταβάλλει τη ρευστότητα και τη διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών και μειώνει τη δραστηριότητα των ενζύμων που δεσμεύονται από τη μεμβράνη. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων οδηγεί στην παραγωγή συζευγμένων διενίων υδροπεροξιδίων και ασταθών ουσιών, οι οποίες αποσυντίθενται σε διάφορες βιοδραστικές αλδεΰδες όπως MDA, 4-υδροξυνονενική (HNE) και TBARS. Τα επίπεδα MDAδείχνουν ότι ήταν αυξημένα σε ασθενείς με ΡΑ».

Τι δείχνουν οι κλινικές μελέτες μέτρησης της οξείδωσης των πρωτεϊνών στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Σύμφωνα με την μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Celia María Quiñonez-Flores και συνεργατών (43):

«Οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να τροποποιήσουν τόσο τη δομή όσο και τις λειτουργίες των πρωτεϊνών. Η παρουσία αυξημένων πρωτεϊνικών ενώσεων των καρβονυλών σε δείγματα ΡΑ, που παράγονται είτε με άμεση οξείδωση ορισμένων αμινοξέων, είτε με δευτερογενή αντίδραση, είτε με αντίδραση γλυκοξιδίωσης, υποδηλώνει μια ισχυρή οξειδωτική κατάσταση στρες, δεδομένου ότι ο σχηματισμός καρβονυλίου απαιτεί υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες το οποίο είναι ανιχνεύσιμο στην ρευματοειδή άρθρωση (43)».

Τι δείχνουν οι κλινικές μελέτες μέτρησης της ενδοκυτταρικής αντιοξειδωτικς ενζυμικής δράσης στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Σύμφωνα με την μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Celia María Quiñonez-Flores και συνεργατών (43):

«Η αντιοξειδωτική ενζυμική δράση βρέθηκε αυξημένη, μειωμένη, και ακόμη και ίση σε ασθενείς με ΡΑ σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου. Αυτή η υψηλή ετερογένεια που παρατηρείται μεταξύ των μελετών καθιστά δύσκολο να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα. Η μείωση της αντιοξειδωτικής ενζυμικής δραστηριότητας θα μπορούσε να εξηγηθεί από τον κορεσμό των ενζυμικών αντιοξειδωτικών συστημάτων και από την ενζυμική αναστολή, όπως η αναστολή της SOD από το υπεροξείδιο του υδρογόνου. Η χρήση διαφορετικών μεθοδολογιών για τον προσδιορισμό της ενζυμικής δραστηριότητας μπορεί να εξηγήσει την παραγωγή αυτών των αποτελεσμάτων (43)».

Ο ρόλος του παράγοντα NFκB στην φλεγμονή και στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα

Η μελέτη των Prajapati περιγράφει ότι (44): «Ο παράγοντας μεταγραφής NFκΒ είναι το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που υπάρχει στο κυτταρόπλασμα κυττάρων ως ετεροδιμερές που αποτελείται από το P50 και την πρωτεΐνη REL A ή το P52 και την πρωτεΐνη Rel B (44).

Η μελέτη των Prajapati και συνεργατών και Laura και συνεργατών περιγράφουν τον τρόπο ενεργοποίησης του παράγοντα NFκB. Σύμφωνα με τους συντάκτες των μελετών αυτών (44, 45): «Ο αδρανοποιημένος παράγοντας μεταγραφής NFκB βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα και πάντα σε σύνδεση με την ανασταλτική του πρωτεΐνη την ΙκΒ (44, 45). Μια ποικιλία εξω-κυτταρικών σημάτων μπορεί να ενεργοποιήσει το ένζυμο γνωστό ως IκΒ κινάση (IKK). Το ΙΚΚ οδηγεί σε φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης IκB και την ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής  NFκB. Το IκΒ τελικά αποδομείται στα πρωτεοσώματα (45)».

Οι μελέτες των Bastian και Johannes και Laura και συνεργατών περιγράφουν την δράση του ενεργοποιημένου παράγοντα μεταγραφής  NFκB. Οι συντάκτες των μελετών αυτών περιγράφουν (45, 46): «Ο ενεργοποιημένος παράγοντας μεταγραφής NFκΒ μετατοπίζεται στον πυρήνα όπου συνδέεται σε συγκεκριμένη ακολουθία DNA που ονομάζεται response element (RE).

Τα συμπλέγματα DNA/NFκB προσλαμβάνουν έπειτα άλλες πρωτεΐνες όπως οι συμπαράγοντες και η πολυμεράση RNA και αντιγράφουν το DNA σε mRNA. Το mRNA περαιτέρω μεταγράφεται σε πρωτεΐνες και μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή των λειτουργιών των κυττάρων. Ο NFκB έχει τις ακόλουθες βιολογικές λειτουργίες κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους απόκρισης (45, 46):

• Επάγει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών (TNFα, IFN-c, IL 1) και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (IL4, IL10, IL13).

• Ρυθμίζει τη σύνθεση των προ/ αντι-αποπτοτικών πρωτεϊνών σηματοδότησης που ελέγχουν το φυσικό αποπτοτικό προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.

• Ρυθμίζει τη σύνθεση των πρωτεολυτικών πρωτεϊνών που παίζουν βασικό ρόλο στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

• Φαίνεται να αυξάνει παραγωγή ROS και RNS στα κύτταρα και του οξειδωτικού στρες κατά τη διάρκεια της ΡΑ κ.α.»

Ο ρόλος των Προσταγλαδηνών στην φλεγμονή και στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα

Η μελέτη των Bastian H, Johannes AS και Sarkar και συνεργατών περιγράφει (45, 46): «Η ενεργοποίηση των ενζύμων της οικογένειας COX συμβαίνει στη φλεγμονή και γίνεται εξαιρετικά άναρχη στα χονδροκύτταρα. Τα χονδροκύτταρα στη συνέχεια συσσωρεύονται στην άρθρωση των ασθενών με ΡΑ (45, 46)».

Η μελέτη των Mohammad J Abbas M και Emanuela R και Garret AF αναλύουν ότι (47, 48): «Το αραχιδονικό οξύ συντίθεται από τα φωσφολιπίδια μεμβράνης μέσω της φωσφολιπάσης Α2 (PL-A2) και η PL-A2 μετατρέπεται σε προσταγλανδινές με τη βιολογική δράση των ενζύμων COX. Οι προσταγλανδίνες (PGs) φαίνεται να έχουν τον ακόλουθο βιολογικό ρόλο στη φλεγμονή και την ΡΑ (47, 48):

• Αυξάνουν ιδιαίτερα την κινητικότητα του πλάσματος και των λευκοκυττάρων στην πληγείσα περιοχή.

• Αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων στην προσβεβλημένη περιοχή ή στην ΡΑ (Bala et al. 2013).

• Οι προσταγλανδινές ενεργοποιούν άμεσα τα ένζυμα NADPH Oxidase, αυξάνοντας έτσι τις οξειδωτικές ρίζες οξυγόνου (ROS) και τις οξειδωτικές ρίζες του αζώτου (RNS). ROS και RNS φαίνεται να διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη βλάβη του χόνδρου.

• Η αυξημένη έκφραση των COX καθώς και ο αυξημένος σχηματισμός PG ενεργοποιούν την οδό NFκB και έτσι μπορεί να αυξηθεί η σύνθεση των κυτοκινών».

Ο ρόλος της Βραδυκινίνης στην Φλεγμονή και τη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα

Η μελέτη των Zhanli X και συνεργατών περιγράφει τον ρόλο της βραδυκινίνης (49). Σύμφωνα με τους συντάκτες της μελέτης αυτής: «Η βραδυκινίνη είναι ένα πεπτίδιο αγγειοδιασταλτικής πρωτεΐνης που συντίθεται από κινινογόνο υψηλού μοριακού βάρους με τη βοήθεια του παράγοντα καλλικρείνης και του παράγοντα Hageman. Είναι το πιο σημαντικό συστατικό στην ομάδα kinin (49)».

Σύμφωνα με τους συντάκτες της επιστημονικής μελέτης Kidd BL και Urban LA: «Ο ρόλος της βραδυκινίνης στη φλεγμονή και την ΡΑ συνοψίζεται ως εξής(50):

• Η βραδυκινίνη ενεργοποιεί το PL-A2 και αυξάνει τη σύνθεση PG. Αυτή η δράση διαμεσολαβείτε από σύμπλοκο G πρωτεΐνη-υποδοχέα Β2 (Βραδυκινίνη 2 Υποδοχέα; GPCR) παρόντες σε σπλαχνικό λείο μυ, ενδοθήλιο και αισθητηριακό νεύρο μέσω φωσφολιπάσης C, και των IP3/DAG ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι (ο μηχανισμός αναλύεται στην μελέτη 50).

• Ο υποδοχέας Β2 φαίνεται να προκαλεί σπλαχνική απαλή μυϊκή χαλάρωση και αγγειοδιαστολή και προωθεί τη μετανάστευση των κυττάρων στη φλεγμονή και την ΡΑ.

• Ο υποδοχέας Β2 δείχνει να προκαλεί στο αισθητηριακό νεύρο την αντίληψη του πόνου, στην φλεγμονή και την ΡΑ (ο μηχανισμός αναλύεται στην μελέτη 50).

• Το αυξημένο επίπεδο ROS/RNS/κυτοκίνες ανά υποδοχέα Β1 (υποδοχέα βραδυκινίνης 1. GPCR) ενεργοποιεί τη σύνθεση PG και φαίνεται να επιδρά στην βλάβη των ιστών στην ΡΑ».

Ο ρόλος των Β-κυττάρων και των Αυτοαντισωμάτων στην Φλεγμονή και τη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα

Η μελέτη των Bala και συνεργατών και Kundu και συνεργατών και Dοrner T, Burmester GR περιγράφουν ότι: «Τα Β λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται μέσω αλληλεπίδρασης με ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και διαλυτές φλεγμονώδεις κυτοκίνες/ROS ή RNS και ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίησή τους στην ΡΑ (23, 35, 51). Τα Β κύτταρα αποτελούν την σύνδεση μεταξύ του λεμφικού ιστού και του αυτό-αντισώματος στην άρθρωση (51)».

Οι μελέτες των Benito MM και συνεργατών και Tineke C και συνεργατών περιγράφουν (27, 52): «Ο υποδοχέας CD20 εκφράζεται στη επιφάνεια διαφοροποιημένων Β κυττάρων και χάνεται στην τελική διαφοροποίηση τους  σε κύτταρα αντισώματα του πλάσματος. Τα αυτοάνοσα αντισώματα που γίνονται από αυτά τα κύτταρα πλάσματος αντιπροσωπεύουν το τελικό στάδιο της διαφοροποίησης για τα Β-λεμφοκύτταρα (27, 52)».

Η μελέτη των και Dοrner T, Burmester GR  και Marta BM και συνεργατών περιγράφουν ότι (52, 53): «Η ΡΑ που χαρακτηρίζεται από την παρουσία αυτοάνοσων αντισωμάτων γνωστών ως ρευματοειδείς παράγοντες (RF). Τα αυτοάνοσα αντισώματα παράγονται από τα Β κύτταρα (52, 53).

Οι μελέτες των Tineke και συνεργατών και Mohammad J, Abbas M περιγράφουν την Σύγχρονη Υπόθεση για την παθογένεση της ΡΑ (23, 47). Σύμφωνα με τους συντάκτες -επιστήμονες των μελετών αυτών: «Η σύγχρονη υπόθεση καταλήγει στο συμπέρασμα ότι  τα  Β-κύτταρα έχουν ρυθμιστικό ρόλο στην ΡΑ. Διαφορετικά ποικίλα μόρια ανοσοσφαιρίνης (Ig) δημιουργούνται από τον ανασυνδυασμό τμήματος γονιδίων στα Β κύτταρα δεδομένου ότι εκφράζουν τους υποδοχείς Ig και εκκρίνουν το ίδιο Ig μετά από την ενεργοποίηση στην αυτοάνοση ασθένεια. Αυτά τα πιθανά να είναι υπεύθυνα για τη σοβαρότητα της νόσου σε ασθενείς με ΡΑ. Η βλάβη στη ΡΑ πιθανά να οφείλεται στα δραστικά αυτά κύτταρα που αλληλοεπιδρούν σχηματίζοντας φλεγμονώδη προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των αυτοαντισωμάτων, κυτοκινών και άλλους μεσολαβητές όπως ROS και RNS (23, 47)».

Αυξημένη ποσότητα ROS/RNS υπάρχει στις ρευματικές αρθρώσεις καθώς και στα φλεγμονώδη κύτταρα περιφερικού αίματος των ασθενών με ΡΑ. Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Celia María Quiñonez-Flores και συνεργατών περιγράφει αναλυτικά όλα τα δημοσιευμένα δεδομένα των κλινικών μελετών (Βλέπε παραπάνω, 43).

Ο ρόλος των Φλεγμονωδών Μεσολαβητών στη ΡΑ

Οι μελέτες των Mohammad J, Abbas M και  Martin A και συνεργατών και Raimund WK και συνεργατών περιγράφουν τους διαμεσολαβητές και τον ρόλο τους στην ΡΑ (47, 54, 55). Σύμφωνα με του επιστήμονες αυτούς: «Οι σημαντικότεροι φλεγμονώδεις μεσολαβητές στη ΡΑ είναι οι ROS, RNS,  και οι κυτοκίνες. Οι πιο ενεργοί από αυτούς του παράγοντες είναι οι O2- ONOO-, TNF-α, IL-1 και IL-6 (47, 54).

Οι κυτοκίνες, που απελευθερώνονται στην ρευματική άρθρωση στη ΡΑ, ενεργοποιούν τα Τ κύτταρα καθώς και άλλα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων και των ουδετερόφιλων. Οι κυτοκίνες TNF-α, IL-1 και IL-6 έχουν ως κοινή τους λειτουργία τον αναπρογραμματισμό της έκφραση των άλλων μεσολαβητών (47).

Οι σημαντικές επιδράσεις των κυτοκινών είναι:

• Ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων για την σύνθεση κυτοκινών.

• Ενίσχυση της έκφρασης και της σύνθεσης μορίων προσκόλλησης.

• Ενεργοποίηση των οστεοκλαστών στις αρθρώσεις.

• Επαγωγή άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένων των προσταγλανδινών και του μονοξειδίου του αζώτου.

• Αυξημένη η σύνθεση των μεταλλοπρωτεϊνασών πλάσματος στο ενδοθήλιο.

• Επαγωγή στην οξεία φάση της ανταπόκρισης μέσω της σύνθεσης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης.

• Ενίσχυση της παραγωγής τοξικών ριζών υπεροξυνιτρωδών και υποχλωρικού οξέος στα κύτταρα.

Εκτός από αυτό, μερικοί από τους σημαντικούς διαλυτούς μεσολαβητές της φλεγμονής συμπεριλαμβανομένων των προσταγλανδινών, λευκοτριενών και μεταλλοπρωτεασών δύναται να διασκορπιστούν στο αίμα και να εγκατασταθούν στην κοιλότητα της άρθρωσης (54, 55)».

Ποιες είναι οι Εσωτερικές Πηγές Ελευθέρων Ριζών;

• Σύμφωνα με την μελέτη των Jeffrey AS και συνεργατών τα Μιτοχόνδρια αποτελούν μια τέτοια εσωτερική πηγή ελευθέρων ριζών. Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (56): «Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων παράγει το ανιόν υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2-) που αποτελεί μια ROS και κυκλοφορεί στο σώμα. Η οξειδωτική βλάβη στα κυτταρικά μακρομόρια ή τα μικρομόρια προκαλείται κυρίως από το Ο2- και οδηγεί στη δυσλειτουργία της φυσιολογικής κυτταρικής δραστηριότητας (56)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Maria GB και συνεργατών περιγράφουν την λειτουργία της Οξειδάσης της Ξανθίνης (57, 58). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (57, 58): «Η αύξηση της δραστικότητας της οξειδάσης της ξανθίνης στο πλάσμα εξηγείται από την αύξηση της ηπατικής απελευθέρωσης αυτού του ενζύμου, η οποία φαίνεται να οφείλεται στην αύξηση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες (57, 58)».

• Η μελέτη των Corpas FJ και συνεργατών περιγράφει την δράση των Υπεροξισωμάτων (59). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (59): «Η νέας ομάδα ενζύμων γνωστής ως υπεροξισώματα εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Εκτός από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα υπεροξισώματα παράγουν επίσης O2- ρίζες και μονοξείδιο του αζώτου. O2- και NOS είναι οι κυτταρικοί αγγελιοφόροι με ποικίλους φυσιολογικούς ρόλους στην ενδοκυτταρική και διακυτταρική επικοινωνία (59)».

• Η μελέτη των Woo CH  και συνεργατών περιγράφουν την δράση της Φλεγμονής (60). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (60) : «Η φλεγμονή είναι η απάντηση και ο τρόπος του σώματος για την έναρξη της επούλωσης. Ωστόσο, η άναρχη φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική δραστηριότητα ελεύθερων ριζών και να προκαλέσει καταστροφή των ιστών (60)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Olchawa MM και συνεργατών περιγράφουν την επίδραση της Φαγοκυττάρωσης (57, 61). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (57, 61):  «Τα φαγοκύτταρα μεσολαβούν στην έμφυτη ανοσολογική απάντηση, απελευθερώνοντας προϊόντα για να βλάψουν τους εισβάλλοντες μικροοργανισμούς (57). Το οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ο κύριος παράγοντας που ευθύνεται για τις βασικές αλλαγές που τελικά οδηγούν στον εκφυλισμό των κυττάρων που εμπλέκονται στη φαγοκυττάρωση των μακρομορίων (61)».

Ποιες είναι οι Εξωτερικές Πηγές Ελεύθερων Ριζών;

Σύμφωνα με την μελέτη των Lobo και συνεργατών εξωτερικές πηγές ελεύθερων ριζών είναι (57):

  1.  Το Κάπνισμα.
  •  Οι Περιβαλλοντικοί/Χημικοί ρύποι.
  • Η ακτινοβολία.
  • Το Στρες και το Άγχος.

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση της βιταμίνης D3;

Τα στοιχεία της μελέτης των Hirani V και συνεργατών δείχνουν ότι: «Η ΡΑ που σχετίζεται με διάχυτο μυοσκελετικό πόνο, θα μπορούσε να συνδεθεί με ανεπάρκεια βιταμίνης D (62)».

Οι μελέτες των Mason RS και συνεργατών, Mason RS και συνεργατών, Fernandes de Abreu DA και συνεργατών, Hewison M., και Bartley J. (63-66) περιγράφουν την παραγωγή και τον τρόπο δράσης της βιταμίνης D3. Σύμφωνα με του επιστήμονες αυτούς: «Η βιταμίνη D συντίθεται στο δέρμα με τη δράση της υπεριώδους ακτινοβολίας (63), και έχει εξωσκελετικές επιδράσεις και ανοσοτροποποιητικές δράσεις. (64, 65, 66). Μειώνει την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως η Ιντερφερόνη-Υ (IFN-Y), η Ιντερλευκίνη-2 (IL-2) και η Ιντερλευκίνη-5 (IL-5) από τα  κύτταρα Th-1 και αυξάνει την παραγωγή της Ιντερλευκίνης-4 (IL-4) από τα κύτταρα Th-2 (63-66)».

ΟΙ μελέτες των Mahon BD και συνεργατών, Jankosky C και συνεργατών, Merlino LA και συνεργατών, Song GG και συνεργατών και Kim TH και συνεργατών έχουν δείξει ότι: «Η κατάσταση της ανεπάρκειας βιταμίνης D3 φαίνεται να είναι ένας παράγοντας κινδύνου στην ΡΑ. Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D εμπλέκεται επίσης σε αυτοάνοσες παθήσεις, όπως σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, σκλήρυνση κατά πλάκας, κ.λπ. (67-71)».

Οι μελέτες των Goekoop-Ruiterman YP και συνεργατών και Hockley T και συνεργατών αναλύουν ότι: «Η τρέχουσα τυπική θεραπεία για την ΡΑ είναι η θεραπεία αντι-ρευματικών φαρμάκων που τροποποιούν τη νόσο (DMARD) μαζί με αντιφλεγμονώδη θεραπεία χρησιμοποιώντας μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ). Ωστόσο, τέτοιες θεραπείες έχουν απαγορευτικό κόστος κάτι που περιορίζει την ευρεία χρήση, και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα της θεραπείας (72, 73)».

Η χρήση συμπληρωμάτων της βιταμίνης D3 μαζί με συμπληρώματα ασβεστίου στην ΡΑ, αποσκοπεί κυρίως λόγω του θετικού ρόλου της στην ΡΑ. Σχετίζεται με την οστεοπόρωση και την καταστολή της αυτοάνοσης δράσης (74)».

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από Yang Ho Lee and Sang Cheol Bae έδειξαν ότι (75):

«Η μετα-ανάλυση δείχνει ότι τα επίπεδα βιταμίνης D3 στον ορό είναι σημαντικά χαμηλά σε ασθενείς με ΡΑ. Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D3 είναι διαδεδομένη σε ασθενείς με ΡΑ σε σύγκριση με τους μάρτυρες και τα επίπεδα της βιταμίνης D συσχετίζονται αντίστροφα με τη δραστηριότητα της ΡΑ. Η μετά-ανάλυσή δείχνει ότι, τα επίπεδα βιταμίνης D σχετίζονται με την ευαισθησία και την δραστηριότητα της ΡΑ (75)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση βιταμινών της σειράς Β, Φολικό Οξύ και Βιταμίνη Β6 στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Για την χρήση συμπληρωμάτων φολικού οξέως η μελέτη ανασκόπησης των κλινικών δοκιμών από τους Shea B και συνεργάτες περιγράφει (76): «Υπήρξε ανησυχία ότι τα συμπληρώματα φολλικού οξέος μπορούν να μειώσουν την αποτελεσματικότητα, και ως εκ τούτου το όφελος χορήγησης μεθοτρεξάτης.  Αρκετές ανοικτές μελλοντικές μελέτες και τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) έχουν διεξαχθεί για να καθοριστεί εάν τα συμπληρώματα φολλικού οξέος έχουν ένα ευεργετικό αποτέλεσμα στη μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των παρενεργειών από την πλευρά της μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ), και να διερευνηθούν πιθανές αλλαγές στο θεραπευτικό όφελος (76)».

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από Shea B και συνεργάτες έδειξαν ότι (75):

«Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την προστατευτική δράση των συμπληρωμάτων φολλικού οξέος σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MTX. Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση της επίπτωσης της μη φυσιολογικής αύξησης των τρανσαμινασών καθώς και στατιστικά σημαντική μείωση της διακοπής της θεραπείας με MTX για οποιονδήποτε λόγο στον πληθυσμό που μελετήθηκε (76)».

Η μελέτη των Roubenoff R και συνεργατών, Chiang EP και συνεργατών, Chiang EP και συνεργατών και Chiang EP και συνεργατών περιγράφουν ότι (77-81): «Η διαφοροποιημένη κατάσταση βιταμίνης της βιταμίνης Β6, όπως μετρήθηκε με χαμηλές συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία της μεταβολικά ενεργής μορφής της που είναι η 5-φωσφορική πυριδοξάλη (PLP) είναι σύνηθες στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) (77-81)».

Οι μελέτες των Rimm EB και συνεργατών, Page JH και συνεργατών και Selhub J και συνεργατών δείχνουν ότι (82-84): «Η μείωση της ενεργής μορφής της Β6 στο πλάσμα έχει παρατηρηθεί και σε άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις (82-84)».

Οι μελέτες των Roubenoff R και συνεργατών, Chiang EP και συνεργατών, Chiang EP και συνεργατών  δείχνουν ότι: «Σε ασθενείς με ΡΑ, η κυκλοφορούσα PLP έχει βρεθεί να συσχετίζεται αντιστρόφως με την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), το ποσοστό καθίζησης ερυθροκυττάρων, το επίπεδο πόνου, την πρωινή δυσκαμψία και την βαθμολογία αναπηρίας (77-80)».

Η μελέτη των Roubenoff R και συνεργατών, Chiang EP και συνεργατών, Chiang EP και συνεργατών και Chiang EP και συνεργατών περιγράφουν ότι (77-81): «Σε ασθενείς με ΡΑ, ωστόσο, η χαμηλή PLP δεν συσχετίστηκε με διατροφική ανεπάρκεια, γεγονός που υποδηλώνει ότι η τροποποιημένη κατάσταση της βιταμίνης Β-6 σχετίζεται με φλεγμονώδεις διεργασίες (80)».

Στην κλινική μελέτη που έλαβε χώρα από τους Jon Sigurd Sande και συνεργατών συμπερασματικά περιγράφουν ότι (82):

«Παρατηρήσαμε μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ PLP πλάσματος και δεικτών της σοβαρότητας της νόσου, η οποία είναι σύμφωνη με τις παρατηρήσεις που έγιναν από άλλους (77-81). Μελλοντικές μελέτες θα επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα αυτά και την δράση της ενεργής μορφής της βιταμίνης Β6 (85)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από του Steven Dudics και συνεργάτες περιγράφει ότι: «Ένας αυξανόμενος αριθμός ασθενών έχει αρχίσει να στρέφονται σε φυσικά προϊόντα για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της ΡΑ και των συναφών παθήσεων με πάνω από το 36% των ενηλίκων στις ΗΠΑ να χρησιμοποιούν συμπληρωματικές και εναλλακτικές θεραπείες (CAM) (86)».

Οι μελέτες των Clarke, T.C. και συνεργατών, Barnes, P.M. και συνεργατών … Ben-Arye, E και συνεργατών και Ekor, M. (87-98) περιγράφουν ότι: «Τα φυσικά προϊόντα έχουν μελετηθεί εκτενώς σε πολλαπλές διαφορετικές ασθένειες όπως οι μολυσματικές ασθένειες, αυτοάνοσες ασθένειες κ.α. (87-95)

Ωστόσο, οι δυσκολίες στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας αυτών των προϊόντων καθώς και οι ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τον μηχανισμό δράσης τους είναι μεταξύ των λόγων του σκεπτικισμού τόσο από το κοινό όσο και από τις επαγγελματικές κοινότητες. Ως εκ τούτου, ο καθορισμός του μηχανισμού δράσης των φυσικών προϊόντων αποτελεί υψηλή προτεραιότητα, όπως τονίζεται επίσης από το Εθνικό Κέντρο Συμπληρωματικής και Ολοκληρωμένης Υγείας (NCCIH)/Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH), ΗΠΑ (96-98)».

Για τον μηχανισμό δράσης των αντιοξειδωτικών και των φυτοχημικών ενώσεων στην ΡΑ., στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από του Steven Dudics και συνεργάτες, οι επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή αναλύουν τα δεδομένα των μελετών των Cascao, R. και συνεργατών, Venkatesha, S.H. και συνεργατών, Nanjundaiah, S.M. και συνεργατών, Zhang, R.X. και συνεργατών…  Che, C.T. (99-106). Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς: «Τα φυσικά προϊόντα φαίνεται μπορούν να βοηθήσουν στον έλεγχο της φλεγμονής στην άρθρωση μέσω πολλαπλών οδών.

Για παράδειγμα, μέσω αναστολής των διαφόρων μορίων (π.χ., προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες και χημειοκινές), την επαγωγή αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών (π.χ., IL-4, IL-10), την ρύθμιση της ισορροπίας Th17/Treg κ.α. (99-106).

Αυτές οι επιδράσεις είναι το αποτέλεσμα του ελέγχου από τα βιοενεργά συστατικά των φυτικών ή άλλων φυσικών προϊόντων στους μοριακούς μεσολαβητές της φλεγμονής, όπως NFκB, MAPK, και STAT3.

Επιπλέον, τα φυσικά προϊόντα φαίνεται να βοηθούν στην διαμόρφωση της  ισορροπίας των Th17/Treg, ασκώντας θετική επίδραση στα επίπεδα των βασικών κυτοκινών (π.χ. IL-1, IL-6, και TGF και ορισμένων παραγόντων μεταγραφής, όπως STAT3, ROR t, IRF-4 (ιντερφερόνη Ρυθμιστικός Παράγοντας 4), και Foxp3 (99-106).

Σύμφωνα με του συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Steven Dudics και συνεργάτες:  

«Από αυτή την άποψη, τα φυσικά προϊόντα που κατέχουν τις παραπάνω ιδιότητες μπορούν να χρησιμεύσουν ως δυνητικοί παράγοντες στην ΡΑ σε συνδυασμό με ορισμένα κύρια αντιαρθριτικά φάρμακα.

Ωστόσο, τέτοιες θεραπείες συνδυασμού πρέπει να αξιολογηθούν πλήρως για τη συμβατότητά τους σε σχέση με τυχόν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα, και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται χωρίς επιτήρηση (86)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση του Q10 στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Η κλινική μελέτη των Hadi Abdollahzad και συνεργατών περιγράφει ότι (107): «Το συνένζυμο Q10 (CoQ10) ή ubiquinone είναι μια λιπό-διαλυτή βιταμίνη- αντιοξειδωτικό που βρίσκεται φυσικά στη διατροφή και μπορεί επίσης να συντεθεί ενδογενώς από όλα τα κύτταρα του σώματός μας. Είναι ένα από τα βασικά συστατικά για τη παραγωγή ATP. Το CoQ10 προστατεύει τις μεμβράνες από την οξείδωση, ανακυκλώνει τις βιταμίνες Ε και C και τα ενζυμικά αντιοξειδωτικά συστήματα, και διαμορφώνει το μεταβολισμό της προσταγλανδίνης (108-110).

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν επίσης τη χρησιμότητα αυτού του μικροθρεπτικού κατά της φλεγμονής στη στεφανιαία νόσο, νευροεκφυλιστικές ασθένειες και διαβητικούς ασθενείς (111-113).

Η ερευνητική ομάδα των Hadi Abdollahzad και συνεργατών περιγράφει ότι: «Εξ όσων γνωρίζουμε, δεν υπάρχει κλινική μελέτη που να αναφέρει τις επιδράσεις του CoQ10 στη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες στην ΡΑ. Για το λόγο αυτό, η ερευνητική μας ομάδα ενθαρρύνθηκε να διερευνήσει τις επιδράσεις των από του στόματος συμπληρωμάτων με αυτόν τον αντιφλεγμονώδη παράγοντα στη συγκέντρωση στον ορό των φλεγμονωδών βιοδεικτών (TNF-a, IL-6) και του οξειδωτικού στρες σε ασθενείς με ΡΑ (107)».

Σύμφωνα με την μελέτη των Hadi Abdollahzad και συνεργατών (107):

«Τα ευρήματα έδειξαν ότι το συμπλήρωμα συνενζύμου Q10 φαίνεται να έχει ρόλο στην άμβλυνση των επιπέδων MDA και TNF-α. Μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές είναι απαραίτητες για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής (107)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Κουρκουμίνης στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Οι James W. Daily και συνεργάτες διεξήγαγαν συστηματική μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των δημοσιευμένων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (114). Σύμφωνα με τους επιστήμονες-συντάκτες της μελέτης αυτής: «Οι ακόλουθες ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων ερευνήθηκαν: PubMed, Embase, Cochrane Βιβλιοθήκη, κορεατικές βάσεις δεδομένων, όπως DBpia, το Σύστημα Υπηρεσίας Πληροφοριών Έρευνας (RISS), το Κορεατικό Σύστημα Υπηρεσιών Πληροφοριών (KISS), κινεζικές ιατρικές βάσεις δεδομένων, όπως η Κίνα Εθνική Υποδομή Γνώσης (CNKI) και η Κινεζική Επιστημονική Εφημερίδα Βάση δεδομένων, Ινδικά Ιατρικά Περιοδικά και τα Ινδικά Περιοδικά. Συμπεριλήφθηκαν επίσης διατριβές. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε στις βάσεις δεδομένων χρησιμοποιώντας τις κατάλληλες γλώσσες της αγγλικής, κορεατικής και κινεζικής γλώσσας.

Οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά των ιατρικών χρησιμοποιήθηκαν ως όροι αναζήτησης: »κουρκουμίνη,» »κουρκούμα,» »κουρκούμη» »’κουρκούμη»’ »Curcuma domestica,»»Curcuma domestica,» »ελεγχόμενη δοκιμή»’ και »κλινική δοκιμή.» Στη συστηματική ανασκόπηση, όλες οι RCTs συμπεριλήφθηκαν από τις διαθέσιμες βάσεις δεδομένων (ήδη από το 1966 στο PubMed) μέχρι τον Απρίλιο του 2016, οι οποίοι είχαν εξετάσει τις επιπτώσεις της κουρκουμίνης στην ΡΑ.

Σύμφωνα μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των δημοσιευμένων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών των James W. Daily και συνεργατών (114):

«Αυτή η συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση παρείχε επιστημονικά στοιχεία ότι η κουρκουμίνη φαίνεται να μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα αρθρίτιδας (κυρίως πόνο και φλεγμονή).

Ωστόσο, τα μεγέθη των δειγμάτων των μελετών που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανασκόπηση δεν ήταν επαρκή για να είναι πειστικά και ορισμένες μελέτες αντιπροσώπευαν μέτρια ποιότητα. Απαιτούνται περαιτέρω υψηλής ποιότητας μελέτες RCT με περισσότερα άτομα για να επιβεβαιωθεί η θεραπευτική αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης για την ΡΑ (114)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση των Κατεχινών πράσινου τσαγιού στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Sharayah Riegsecker  συνεργατών περιγράφει (115): «Μεταξύ των φυσικών ενώσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος, οι κατεχίνες που βρίσκονται στο πράσινο τσάι έχουν προκαλέσει μια σημαντική προσοχή κατά την τελευταία δεκαετία για τα πιθανά οφέλη τους (115).

Η επιγαλοκατεχίνη (EGCG) είναι μια σημαντική κατεχίνη που βρίσκεται στο πράσινο τσάι και παρασκευάζεται από αποξηραμένα φύλλα των φυτών Camellia sinesis και Camellia assamica, τα οποία είναι μέλη της οικογένειας Theacease.». Σύμφωνα με την μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Sharayah Riegsecker  συνεργατών (115):

«Οι EGCG που βρίσκονται στο πράσινο τσάι φαίνεται να έχουν θετικά αποτελέσματα σε ανεξάρτητες μελέτες invitro.  Μερικά από αυτά τα οφέλη των EGCG επιτυγχάνονται μέσω αναστολής δεικτών/μεσολαβητών της η IL-6, CRP, TNF-α, MMPs. Απαιτούνται περαιτέρω κλινικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί ο κλινικός της αντίκτυπος (115)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση της Κερσετίνης στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Η μελέτες των Cao H και συνεργατών, Alam MM και συνεργατών, McAnulty LS και συνεργατών, Boots AW και συνεργατών, Nair MP και συνεργατών και Indra MR και συνεργατών περιγράφουν ότι (116-122): «Η κερσετίνη (quercetin) είναι μία από τις σημαντικότερες φαινολικές ενώσεις και από τα πιο άφθονα βιοφλαβονοειδή σε τρόφιμα φυτικής προέλευσης όπως τα φρούτα και τα λαχανικά (116).

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η quercetin έχει ισχυρές αντιοξειδωτικές (117, 118) και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και τη έκκρισης φλεγμονωδών κυτοκινών όπως η ιντερφερόνη-g (IFNg), TNF-a, και IL-2 (119, 120). Η Quercetin καταστέλλει την έκκριση φλεγμονωδών κυτοκινών ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον παράγοντα μεταγραφής NF-κB (121, 122)».

Η κλινική μελέτη των Fatemeh Javadi και συνεργατών που διεξήχθη για πρώτη φορά δείχνει ότι (123):

«Τα συμπληρώματα κερσετίνης φαίνεται να έχουν ευεργετικές επιδράσεις σε κλινικά συμπτώματα όπως EMS, πόνος, φλεγμονώδεις παράγοντες (TNFa), και HAQ βαθμολογία στη ΡΑ. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν αυτά τα αποτελέσματα σε ένα ακόμη μεγαλύτερο πληθυσμό και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (123)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση της Ρεσβερατρόλης στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Σύμφωνα με τις μελέτες των Elmali N και συνεργατών και Nakayama H και συνεργατών (124, 125): «Η ρεσβερατρόλη έχει μια ισχυρή και ειδική ανασταλτική επίδραση στην ενεργοποίηση του NF-κΒ, η οποία προκαλείται από TNF-α  ή IL-1β. Σε ότι αφορά την ΡΑ, η ρεσβερατρόλη φαίνεται να έχει θετική επίδραση στην πρόληψη της υπερπλασίας των αρθρικών κυττάρων σε ζωικά μοντέλα καθώς και σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές (124, 125)».

Οι Hani M. Khojah και συνεργατών στην κλινική μελέτη που δημοσιεύσαν στο έγκριτο περιοδικό Clinical Rheumatology περιγράφουν (126): «Δεδομένου ότι η επίδραση της ρεσβερατρόλης στην ΡΑ δεν έχει δοκιμαστεί ποτέ μέχρι στιγμής σε ανθρώπους, η παρούσα μελλοντική μελέτη κοόρτης σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την επίδραση της ρεσβερατρόλης, που προστέθηκε στη συμβατική θεραπεία ΡΑ. Ελέγχθηκαν οι βιοχημικοί και κλινικοί δείκτες σε ασθενείς με ΡΑ μέσω μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης κλινικής δοκιμής (126)».

Η κλινική δοκιμή των Hani M. Khojah και συνεργατών έδειξε ότι (126):

«Η συν-χορήγηση από του στόματος ρεσβερατρόλης σε ασθενείς με ΡΑ φαίνεται να βελτιώνει τη διαχείριση της νόσου μειώνοντας τη δραστηριότητά της, καθώς και ορισμένους από τους κλινικούς και βιοχημικούς δείκτες της.

Η βελτίωση της δραστηριότητας της νόσου μπορεί να είναι αποτέλεσμα αλλαγών στο μεταβολισμό των οστών και των ενεργειών των κυτοκινών που εμπλέκονται στην ΡΑ. Αυτό φαίνεται να υποστηρίζεται από την αντιοξειδωτική δράση της  ρεσβερατρόλης, μέσω της μείωσης του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από τις ελεύθερες ρίζες του αζώτου.

Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν αυτά τα αποτελέσματα σε ένα ακόμη μεγαλύτερο πληθυσμό και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (126)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση του Ροδιού στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Οι μελέτες των Costantini S και συνεργατών, Gil MI και συνεργατών, Afaq F και συνεργατών, Adams LS και συνεργατών και Lansky EP και συνεργατών (127-131) περιγράφουν ότι: «Το Ρόδι είναι ένα φρούτο εγγενές σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές, που προέρχονται από τη Μέση Ανατολή και την Ινδία. Περιέχει φλαβονοειδή, βιταμίνες (Α, Β και C), τανίνες και αντιοξειδωτικά που ενισχύουν το ανοσοποιητικό (127)».

Η ισχυρή αντιοξειδωτική δράση του ροδιού αποδίδεται στις πολυφαινόλες του, οι οποίες έχουν αποδειχθεί ότι είναι περισσότερες και ισχυρότερες από πολλά ισχυρά αντιοξειδωτικά όπως το πράσινο τσάι (128). Οι αντι-φλεγμονώδεις επιδράσεις του ροδιού και των προϊόντων του (εκχύλισμα και χυμός) συμβαίνουν μέσω της αναστολής των οδών σηματοδότησης των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της καταστολής της κυκλο-οξυγονάσης-2 (COX-2), την αναστολή της ενεργοποίησης του NF-κΒ και την αναστολή φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών MAPK (129-131)».

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφία και κλινική δοκιμή που έλαβε χώρα από τους M Ghavipour και συνεργάτες και δημοσιεύθηκε στο περιοδικό European Journal of Clinical Nutrition, οι επιστήμονες περιγράφουν (132): «Οι αντιοξειδωτικές καθώς και οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του ροδιού στην άρθρωση έχουν επίσης επιβεβαιωθεί τόσο σε μελέτες σε ζωικά μοντέλα όσο και σε μελέτες in vitro (132)».

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής (132) περιγράφουν ότι είναι ιδιαίτερα περιορισμένος ο αριθμός των κλινικών μελετών. Στην έρευνα της διεθνούς βιβλιογραφία βρέθηκαν οι μελέτες των Rasheed Z και συνεργατών και Balbir-Gurman A   και συνεργατών στις οποίες: «Το ρόδι φαίνεται να έχει δείξει αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις στην ανθρώπινη οστεοαρθρίτιδα (133), καθώς και αντιοξειδωτικές και άλλες επιδράσεις σε ασθενείς με ενεργό RA (134). Ως εκ τούτου, ο στόχος της κλινικής μελέτης που διεξήγαγαν, ήταν να διερευνήσουν την επίδραση του ροδιού στη δραστηριότητα της νόσου και στους βιοδείκτες φλεγμονής και οξειδωτικού στρες στους ασθενείς με ΡΑ (132)».

Η κλινική δοκιμή που έλαβε χώρα από τους M Ghavipour και συνεργάτες έδειξε ότι (132):

«Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης συμφωνούν με εκείνα της μελέτης που διεξήχθη από τους Rasheed Z και συνεργάτες. Τα ευρήματα φαίνεται να δείχνουν ότι, το ρόδι αναστέλλει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών μέσω της αναστολής της έκφρασης  γονιδίων. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν αυτά τα αποτελέσματα σε ένα ακόμη μεγαλύτερο πληθυσμό και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (132)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση των Ω3-PUFA στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα;

Οι μελέτες των Wall R και συνεργατών, Ariza-Ariza R και συνεργατών, Adam O και συνεργατών και Sperling RI δείχνουν ότι (135-138): «Τα ωμέγα-3-PUFA φαίνεται να έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και μπορεί να μειώσουν την δραστηριότητα της νόσου τη ΡΑ (135-138).

Η μελέτη των James MJ και συνεργατών περιγράφει ότι (139): Τα Ωμέγα-6-PUFA, καθώς και ο λόγος ωμέγα-6: ωμέγα-3 FA (αναλογία) έχουν βρεθεί να έχουν προ-φλεγμονώδη επίδραση στην RA (139)».

Η μελέτη του Simopoulos AP περιγράφει την σημαντικότητα του λόγου Ω6:Ω3 (140). Σύμφωνα με την μελέτη αυτή: «Είναι σημαντικό να υπάρχει μια καλή ισορροπία μεταξύ ωμέγα-6 και ωμέγα-3 (140)».

Η μελέτη των Sundrarjun T και συνεργατών έδειξε ότι (141): «Η αυξημένη διαιτητική πρόσληψη ωμέγα-3PUFA έχει συσχετιστεί με μειωμένα επίπεδα ορού του TNFα και της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) σε ασθενείς με ΡΑ (141)».

Η ερευνητική ομάδα των Cecilia Lourdudoss και συνεργατών για την αξιολόγηση των παραπάνω διεξήγαγε μια προοπτική ελεγχόμενη πληθυσμιακή μελέτη (population-based prospective case–control study called Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis (EIRA) (142)».

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν ότι:

«Η διαιτητική πρόσληψη ωμέγα-3 FA συσχετίστηκε με καλή ανταπόκριση. Τα στοιχεία δείχνουν ότι τα μακράς αλυσίδας ωμέγα-3PUFA φαίνεται να έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και δείχνουν να είναι ευεργετικά κατά των αυτοάνοσων και φλεγμονωδών καταστάσεων.

Η υψηλότερη πρόσληψη ωμέγα-3PUFA κατά τη διάρκεια του έτους μπορεί να σχετίζεται με καλύτερα αποτελέσματα θεραπείας σε πρώιμους ασθενείς με ΡΑ. Τα αποτελέσματα αυτά, εάν επιβεβαιωθούν, δείχνουν ότι οι διατροφικές παρεμβάσεις μπορεί να παρουσιάζουν ενδιαφέρον για τη διαχείριση της ΡΑ, όχι μόνο για λόγους βελτιστοποίησης της γενικής υγείας, αλλά και για την επίτευξη βέλτιστων αποτελεσμάτων με τα αντι-ρευματικά φάρμακα (142)».

Ποια είναι τα τελικά συμπεράσματα των μελετών;

Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών που αναφέρθηκαν σχετικά με τις επιδράσεις των αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων και των φυτοχημικών ενώσεων, δείχνουν ότι μπορεί να έχουν θετική επίδραση στους ασθενείς με ΡΑ. Επίσης σε όλες τις περιπτώσεις ανέφεραν σημαντική επίδραση στους βιολογικούς στόχους (22, 43).

Ο μικρός αριθμός κλινικών μελετών μπορεί να έχει να κάνει με του οικονομικούς πόρους. Φαίνεται ότι οι οικονομικοί πόροι που διατίθενται σε αυτόν τον τομέα έρευνας δεν είναι τόσο άφθονοι, όσο είναι για την έρευνα των φαρμακευτικών ουσιών των φαρμακευτικών εταιρειών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, οι περισσότερες μελέτες αυτού του πεδίου να είναι μικρές, τόσο στον αριθμό των ατόμων που συμμετέχουν σε αυτές όσο και στη χρονική διάρκεια αυτών (143, 144).

Από τα μέχρι τώρα δεδομένα των κλινικών μελετών, δεν είναι ακόμα σαφές σε ποια συγκεκριμένη φάση της ΡΑ, η κατανάλωση αντιοξειδωτικών μπορεί να είναι ευεργετική.

Ως εκ τούτου, συνιστάται να μην καταναλώνονται περίσσεια αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων διατροφής χωρίς επίβλεψη.

Για αυτό είναι σημαντικό πάντα με επιτήρηση να δίνεται το σωστό αντιοξειδωτικό, στο σωστό συνδυασμό, την σωστή στιγμή, για τη σωστή διάρκεια (22, 144)»

Βιβλιογραφία

  1. Ali Mobasheri, Yves Henroti, Hans-Konrad Biesalski and Mehdi Shakibaei, Scientific Evidence and Rationale for the Development of Curcumin and Resveratrol as Nutraceutricals for Joint Health, Review, Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 4202-4232; doi:10.3390/ijms13044202
  2. Oeppen, J.; Vaupel, J.W.; The Disability Study Expert Group Members. Demography. Broken limits to life expectancy. Science 2002, 296, 1029–1031.
  3. Lafortune, G.; Balestat, G. Trends in Severe Disability Among Elderly People: Assessing the Evidence in 12 OECD Countries and the Future Implications. Available online: http://www.oecd.org/dataoecd/13/8/38343783.pdf
  4. The World Health Organization Home Page. Available online: http://www.who.int/en/ (accessed on 20 March 2012).
  5. Weigl, M.; Cieza, A.; Cantista, P.; Reinhardt, J.D.; Stucki, G. Determinants of disability in chronic musculoskeletal health conditions: A literature review. Eur. J. Phys. Rehabil. Med. 2008, 44, 67–79.
  6. Woolf, A.D.; Pfleger, B. Burden of major musculoskeletal conditions. Bull. World Health Organ. 2003, 81, 646–656.
  7. McGowan, J.A. Perspectives on the future of bone and joint diseases. J. Rheumatol. Suppl. 2003, 67, 62–64.
  8. The Bone and Joint Decade. Available online: http://www.boneandjointdecade.org/
  9. Brooks, P.M. Impact of osteoarthritis on individuals and society: how much disability? Social consequences and health economic implications. Curr. Opin. Rheumatol. 2002, 14, 573–577.
  10. Brooks, P.M. The burden of musculoskeletal disease—A global perspective. Clin. Rheumatol. 2006, 25, 778–781.
  11. Buckwalter, J.A.; Mankin, H.J. Articular cartilage: Degeneration and osteoarthritis, repair, regeneration, and transplantation. Instr. Course Lect. 1998, 47, 487–504.
  12. Buckwalter, J.A.; Mankin, H.J.; Grodzinsky, A.J. Articular cartilage and osteoarthritis. Instr. Course Lect. 2005, 54, 465–480.
  13. Buckwalter, J.A.; Martin, J.; Mankin, H.J. Synovial joint degeneration and the syndrome of osteoarthritis. Instr. Course Lect. 2000, 49, 481–489.
  14. Sutton, S.; Clutterbuck, A.; Harris, P.; Gent, T.; Freeman, S.; Foster, N.; Barrett-Jolley, R.; Mobasheri, A. The contribution of the synovium, synovial derived inflammatory cytokines and neuropeptides to the pathogenesis of osteoarthritis. Vet. J. 2009, 179, 10–24.
  15. ; Loeser, R.F. Why is osteoarthritis an age-related disease? Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2010, 24, 15–26.
  16. Sharma, L.; Kapoor, D.; Issa, S. Epidemiology of osteoarthritis: An update. Curr. Opin. Rheumatol. 2006, 18, 147–156.
  17. Cushnaghan, J.; Dieppe, P. Study of 500 patients with limb joint osteoarthritis. I. Analysis by age, sex, and distribution of symptomatic joint sites. Ann. Rheum. Dis. 1991, 50, 8–13.
  18. Felson, D.T. Risk factors for osteoarthritis: Understanding joint vulnerability. Clin. Orthop. Relat. Res. 2004, 427, S16–S21.
  19. Ilyin, S.E.; Belkowski, S.M.; Plata-Salaman, C.R. Biomarker discovery and validation: Technologies and integrative approaches. Trends Biotechnol. 2004, 22, 411–416.
  20. Mobasheri, A.; Airley, R.; Foster, C.S.; Schulze-Tanzil, G.; Shakibaei, M. Post-genomic applications of tissue microarrays: Basic research, prognostic oncology, clinical genomics and drug discovery. Histol. Histopathol. 2004, 19, 325–335.
  21. Garnero, P.; Delmas, P.D. Biomarkers in osteoarthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2003, 15, 641–646.
  22. Asis Bala, Chaitali Mondal, Pallab Kanti Haldar, Bidita Khandelwal, Oxidative stress in inflammatory cells of patient with rheumatoid arthritis: clinical efficacy of dietary antioxidants, A Review, Inflammopharmacology, DOI 10.1007/s10787-017-0397-1
  23. Kundu S, Bala A, Ghosh P, Mitra A, Sarkar A, Bauri AK, Ghosh A, Chattopadhyay S, Chatterjee M (2011) Attenuation of oxidative stress by Allylpyrocatechol in synovial cellular infi ltrate of patients with Rheumatoid Arthritis. Free Radical Res 45:518–526
  24. Bala A, Haldar PK (2013) Free radical biology in cellular inflammation related to rheumatoid arthritis. OA Arthritis 01 1(2):15
  25. Datta S, Kundu S, Ghosh P, De S, Ghosh A, Chatterjee M (2014) Correlation of oxidant status with oxidative tissue damage in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 33(11):1557–1564
  26. Yamaoka K (2016) Janus kinase inhibitors for rheumatoid arthritis. Curr Opin Chem Biol 16(32):29–33
  27. Tineke C, Johanna K, Trieneke T, Tineke CPK, Bernard V, Rogier M, Thurlings JDC, Anca IC, Theo O, Cor LV, Yiping Z, Paul PT, Dominique B (2008) B lymphocyte autoimmunity in rheumatoid synovitis is independent of ectopic lymphoid neogenesis. J Immunol 181:785–794
  28. Mohammad J, Abbas M (2012) Prostaglandins and rheumatoid arthritis. Arthritis 2012:239310–239317
  29. Giacomelli R, Ruscitti P, Alvaro S, Ciccia F, Liakouli V, Di
  30. Benedetto P, Guggino G, Berardicurti O, Carubbi F, Triolo G, Cipriani P (2016) IL-1b at the crossroad between rheumatoid arthritis and type 2 diabetes: may we kill two birds with one stone? Expert Rev Clin Immunol 12(8):849–855
  31. Pandey A, Bani S, Dutt B, Suri KA (2010) Modulation of Th1/Th2 cytokines and inflammatory mediators by hydroxychavicol in adjuvant induced arthritis tissues. Cytokine 49:114–121
  32. Bala A, Haldar PK, Kar B, Naskar S, Mazumder UK (2012b) Carbon tetrachloride: a hepatotoxin causes oxidative stress in murine peritoneal macrophage and peripheral blood lymphocyte cells. Immunopharmacol Immunotoxicol 34:135–142
  33. Emmendoerffer A, Hecht M, Boeker T, Mueller M, Heinrich U (2000) Role of inflammation in chemical-induced lung cancer. Toxicol Lett 112:185–191
  34. Ryan KA, Smith MFJ, Sanders MK, Ernst PB (2004) Reactive oxygen and nitrogen species differentially regulate Toll-like receptor 4-mediated activation of NFkappaB and interleukin-8 expression. Infect Immun 72:2123–2130
  35. Bala A, Chetia P, Dolai N, Khandelwal B, Haldar PK (2014) Cat’s whiskersflavonoid attenuated oxidative DNA damage in macrophages cells: its importance in patients with rheumatoid arthritis. Inflammopharmacology 22(1):55–61
  36. Sarkar D, Saha P, Gamre S, Bhattacharjee S, Hariharan C, Ganguly S (2008) Antiinflammatory effect of allylpyrocatechol in LPSinduced macrophages is mediated by suppression of iNOS and COX-2 via the NF-jB pathway. Inter Immunopharmacol 8:1264–1271
  37. Mirshafiey A, Mohsenzadegan M (2008) The role of reactive oxygen species in immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Iran J Allergy Asthma Immunol 7:195–202
  38. Magari K, Miyata S, Ohkubo Y, Mutoh S (2004) Inflammatory cytokine levels in paw tissues during development of rat collagen-induced arthritis: effect of FK506, an inhibitor of T cell activation. Inflammation Res 53:469–474
  39. A. Phaniendra, D. B. Jestadi, and L. Periyasamy, “Free radicals: properties, sources, targets, and their implication in various diseases,” Indian Journal of Clinical Biochemistry, vol. 30, no. 1, pp. 11–26, 2015.
  40. B. Halliwell and J. M. C. Gutteridge, “Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview,” Methods in Enzymology, vol. 186, pp. 1–85, 1990.
  41. S. Z. Hassan, T. A. Gheita, S. A. Kenawy, A. T. Fahim, I. M. El-Sorougy, and M. S. Abdou, “Oxidative stress in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients: relationship to disease manifestations and activity,” International Journal of Rheumatic Diseases, vol. 14, no. 4, pp. 325–331, 2011.
  42. K. Hadjigogos, “The role of free radicals in the pathogenesis of rheumatoid arthritis,” Panminerva Medica, vol. 45, no. 1, pp. 7–13, 2003.
  43. , Susana Aideé González-Chávez, Danyella Del Río Nájera, and César Pacheco-Tena, Oxidative Stress Relevance in the Pathogenesis of the Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review, BioMed Research International Volume 2016, Article ID 6097417, 14 pages http://dx.doi.org/10.1155/2016/6097417
  44. Prajapati B, Singhal M, Ga nesh Y, Sharma N, Gupta V (2010) Role of NFkB in various immunological and inflammatory disorders. Int J Toxicol Pharmacol Res 2(1):35–39
  45. Laura T, Anil KT, Jason B, Marta M, Guido F (2012) The nuclear factor kappa B signaling pathway: integrating metabolism with inflammation. Trends in Cell Biol 22(11):557–566
  46. Bastian H, Johannes AS (2013) The complexity of NF-jB signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer 12:86
  47. Mohammad J, Abbas M (2012) Prostaglandins and rheumatoid arthritis. Arthritis 2012:239310–239317
  48. Emanuela R, Garret AF (2011) Prostaglandins and Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31(5):986–1000
  49. Zhanli X, Jihong D, Aizhen Y, Yi W (2014) A role for bradykinin in the development of anti-collagen antibody-induced arthritis. Rheumatology 53:1301–1306
  50. Kidd BL, Urban LA (2001) Mechanisms of inflammatory pain. Br J Anaesth 87(1):3–11
  51. οrner T, Burmester GR (2003) The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr Opin Rheumatol 15:246–252
  52. Benito MM, Garcia-Carmona Y, Balsa A, Carlos PDA, Tatiana CI, Emilio MM, Marı´a E, Miranda C (2009) A dual action of rheumatoid arthritis synovial fibroblast IL-15 expression on the equilibrium between CD4? CD25? regulatory T cells and CD4? CD25- responder T cells. J Immunol 183:8268
  53. Marta BM, Garcı´a-Carmona Y, Alejandro B, Belen M, Bautista C, Arroyo-Villa I, Cobo-Iba T, Marı´a Gema BH, de Pe´rez AC, Sanchez-Mateos P, Martı´n-Mol E, Miranda-Caru ME (2012) ILA 15 Expression on RA synovial fibroblasts promotes B cell survival. PLoS One 7(7):e40620. doi:10.1371/journal.pone. 0040620
  54. Martin A, Mikael B, Karen E, Robin C, Kalle S, Niels S, Pieter S, Ulrik GWM, Torp-Pedersen S, Else MB, Danneskiold-Samsøe B, Nina V, Lars K, Henning B (2014) Synovial explants inflammatory mediator production corresponds to rheumatoid arthritis imaging hallmarks: a cross-sectional study. Arthritis Res Ther 16:R107
  55. Raimund WK, Bruno S, Gerd RB (2007) Cells of the sinovium in rheumatoid arthritis. Macrophages. Arthritis Res Ther 9(6):224
  56. Jeffrey AS, Maddalena LA, Merilovich M, Ellen LR (2014) A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan 3(4):2046–2395
  57. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N (2010) Free radicals, antioxidants and functional foods: impact on human health. Pharmacogn Rev 4(8):118–126
  58. Maria GB, Letizia P, Massimo B, Andrea B (2016) Xanthine oxidoreductase-derived reactive species: physiological and pathological effects. Oxid Med Cell Longev 2016:3527579–3527587
  59. Corpas FJ, Barroso JB, Rı´o LA (2001) Peroxisomes as a source of reactive oxygen species and nitric oxide signal molecules in plant cells. Trends Plant Sci 6(4):145–150
  60. Woo CH, Eom YW, Yoo MH, You HJ, Han HJ, Song WK, Yoo YJ, Chun JS, Kim JH (2000) Tumor necrosis factor-alpha generates reactive oxygen species via a cytosolic phospholipase A2-linked cascade. J Biol Chem 13 275(41):32357–32362
  61. Olchawa MM, Pilat AK, Szewczyk GM, Sarna TJ (2016) Inhibition of phagocytic activity of ARPE-19 cells by free radical mediated oxidative stress. Free Radic Res 50(8):887–897
  62. Hirani V. Vitamin D status and pain: Analysis from the Health Survey for England among English adults aged 65 years and over. Br J Nutr. 2012;107:1080–4
  63. Mason RS, Sequeira VB, Gordon-Thomson C. Eur J Clin Nutr. 2011;65:986–93. [PubMed] [Google Scholar]
  64. Fernandes de Abreu DA, Eyles D, Féron F. Vitamin D, a neuro-immunomodulator: implications for neurodegenerative and autoimmune diseases. Psychoneuroendocrinology. 2009;34:S265–77. [PubMed] [Google Scholar]
  65. Hewison M. Vitamin D and immune function: Autocrine, paracrine or endocrine? Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2012;243:92–102. [PubMed] [Google Scholar]
  66. Bartley J. Vitamin D: Emerging roles in infection and immunity. Expert Rev Anti Infect Ther. 2010;8:1359–69. [PubMed] [Google Scholar]
  67. Mahon BD, Wittke A, Weaver V, Cantorna MT. The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4-positive T cells. J Cell Biochem. 2003;89:922–32. [PubMed] [Google Scholar]
  68. Jankosky C, Deussing E, Gibson RL, Haverkos HW. Viruses and vitamin D in the etiology of type 1 diabetes mellitus and multiple sclerosis. Virus Res. 2012;163:424–30. [PubMed] [Google Scholar]
  69. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, Saag KG. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: Results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum. 2004;50:72–7. [PubMed] [Google Scholar]
  70. Song GG, Bae SC, Lee YH. Association between vitamin D intake and the risk of rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Clin Rheumatol. 2012;31:1733–9. [PubMed] [Google Scholar]
  71. Kim TH, Choi SJ, Lee YH, Song GG, Ji JD. Combined therapeutic application of mTOR inhibitor and vitamin D(3) for inflammatory bone destruction of rheumatoid arthritis. Med Hypotheses. 2012;79:757–60. [PubMed] [Google Scholar]
  72. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JMW. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: A randomized trial. Ann Intern Med. 2007;46:406–15. [PubMed] [Google Scholar]
  73. Hockley T, Costa-Font J, McGuire A. A Common Disease with Uncommon Treatment. European Guideline Variations and Access to Innovative Therapies for Rheumatoid Arthritis. Policy analysis centre. London School of Economics and Political Science. 2012. [Last accessed on 2018 Nov 30]. Available from: http://www.lse.ac.uk/business-and- consultancy/consulting/assets/documents/a-common-disease-with-uncommon-treatment.pdf
  74. , Sandeep Lahiry, Sayanta Thakur, and Dwaipayan Sarathi Chakraborty, Effect of 1,25 dihydroxy vitamin D3 supplementation on pain relief in early rheumatoid arthritis, J Family Med Prim Care. 2019 Feb; 8(2): 517–522, doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_446_18
  75. , Vitamin D Level in Rheumatoid Arthritis and Its Correlation With the Disease Activity: A Meta-Analysis, Clin Exp Rheumatol. Sep-Oct 2016;34(5):827-833. Epub 2016 Apr 6.
  76. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T, Bombardier C, Wells GA, Tugwell P, Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis (Review), Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD000951. DOI: 10.1002/14651858.CD000951.pub2.
  77. Jon Sigurd Sande, Arve Ulvik, Øivind Midttun, Per M Ueland, Hilde B Hammer, Merete Valen, Ellen M Apalset, and Clara G Gjesdal, Vitamin B-6 Status Correlates with Disease Activity in Rheumatoid Arthritis Patients During Treatment with TNFα Inhibitors, American Society for Nutrition 201, The Journal of Nutrition Nutrition and Disease, January 3, 2018, doi: https://doi.org/10.1093/jn/nxz001
  78. , Roubenoff RA, Selhub J, Nadeau MR, Cannon JG, Freeman LM, Dinarello CA,Rosenberg IH. Abnormal vitamin B6 status in rheumatoid cachexia. Association with spontaneous tumor necrosis factor alpha production and markers of inflammation. Arthritis Rheum 1995;38:105–9.
  79. Chiang EP, Bagley PJ, Roubenoff R, Nadeau M, Selhub J. Plasma pyridoxal 5-phosphate concentration is correlated with functional vitamin B-6 indices in patients with rheumatoid arthritis and marginal vitamin B-6 status. J Nutr 2003;133:1056–9.
  80. Chiang EP, Bagley PJ, Selhub J, Nadeau M, Roubenoff R. Abnormal vitamin B6 status is associated with severity of symptoms in patients with rheumatoid arthritis. Am J Med 2003;114:283–7.
  81. Chiang EP, Smith DE, Selhub J, Dallal G, Wang YC, Roubenoff R. Inflammation causes tissue-specific depletion of vitamin B6. Arthritis Res Ther 2005;7:R1254–62.
  82. Rimm EB, Willett WC, Hu FB, Sampson L, Colditz GA, Manson JE, Hennekens C, Stampfer MJ. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA 1998;279:359–64.
  83. Page JH, Ma J, Chiuve SE, Stampfer MJ, Selhub J, Manson JE, Rimm EB. Plasma vitamin B(6) and risk of myocardial infarction in women. Circulation 2009;120:649–55.
  84. Selhub J, Byun A, Liu Z, Mason JB, Bronson RT, Crott JW. Dietary vitamin B6 intake modulates colonic inflammation in the IL10-/-model of inflammatory bowel disease. J Nutr Biochem 2013;24: 2138–43.
  85. Jon Sigurd Sande, Arve Ulvik, Øivind Midttun, Per M Ueland, Hilde B Hammer, Merete Valen, Ellen M Apalset, and Clara G Gjesdal, Vitamin B-6 Status Correlates with Disease Activity in Rheumatoid Arthritis Patients During Treatment with TNFα Inhibitors, The Journal of Nutrition Nutrition and Disease, American Society for Nutrition 2019, doi: https://doi.org/10.1093/jn/nxz001
  86. Steven Dudics, David Langan, Rakeshchandra R. Meka, Shivaprasad H. Venkatesha, Brian M. Berman, Chun-Tao Che and Kamal D. Moudgil, Natural Products for the Treatment of Autoimmune Arthritis: Their Mechanisms of Action, Targeted Delivery, and Interplay with the Host Microbiome, a Review,  Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2508; doi:10.3390/ijms19092508
  87. ; Black, L.I.; Stussman, B.J.; Barnes, P.M.; Nahin, R.L. Trends in the Use of Complementary Health Approaches Among Adults: United States, 2002–2012; U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics: Hyattsville, MD, USA, 2013.
  88. Barnes, P.M.; Bloom, B.; Nahin, R.L. Complementary and Alternative Medicine Use Among Adults and Children: United States, 2007; National Health Statistics Reports; U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics: Hyattsville, MD, USA, 2008; pp. 1–23.
  89. Rajesh, E.; Sankari, L.S.; Malathi, L.; Krupaa, J.R. Naturally occurring products in cancer therapy.
  90. J. Pharm. Bioallied Sci. 2015, 7, S181–S183. [CrossRef] [PubMed]
  91. Kim, K.J.; Liu, X.; Komabayashi, T.; Jeong, S.I.; Selli, S. Natural products for infectious diseases. Evid.-Based Complement. Altern. Med. 2016, 2016, 9459047. [CrossRef] [PubMed]
  92. Shamsizadeh, A.; Roohbakhsh, A.; Ayoobi, F.; Moghaddamahmadi, A. The role of natural products in the prevention and treatment of multiple sclerosis. In Nutrition and Lifestyle in Neurological Autoimmune Diseases; Academic Press/Elsevier: Cambridge, MA, USA, 2017; pp. 249–260. ISBN 978-240-212-805298-805293.
  93. Chang, C.L.; Chen, Y.C.; Chen, H.M.; Yang, N.S.; Yang,W.C. Natural cures for type 1 diabetes: A review of phytochemicals, biological actions, and clinical potential. Curr. Med. Chem. 2013, 20, 899–907. [PubMed]
  94. Kapoor, B.; Gupta, R.; Gupta, M. Natural products in treatment of rheumatoid arthritis. Int. J. Green Pharm. 2017, 11, S356–S363.
  95. Venkatesha, S.H.; Rajaiah, R.; Berman, B.M.; Moudgil, K.D. Immunomodulation of autoimmune arthritis by herbal CAM. Evid.-Based Complement. Altern. Med. 2011, 2011, 986797. [CrossRef] [PubMed]
  96. Venkatesha, S.; Acharya, B.; Moudgil, K. Natural products as source of anti-inflammatory drugs. In Inflammation: From Molecular and Cellular Mechanisms to the Clinic; Cavaillo, J.-M., Singer, M., Eds.; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA:Weinheim, Germany, 2018; Chapter 64; pp. 1607–1635.
  97. Ben-Arye, E.; Frenkel, M.; Klein, A.; Scharf, M. Attitudes toward integration of complementary and alternative medicine in primary care: Perspectives of patients, physicians and complementary practitioners. Patient Educ. Couns. 2008, 70, 395–402. [CrossRef] [PubMed]
  98. Ekor, M. The growing use of herbal medicines: Issues relating to adverse reactions and challenges in monitoring safety. Front. Pharmacol. 2014, 4, 177. [CrossRef] [PubMed]
  99. Cascao, R.; Vidal, B.; Raquel, H.; Neves-Costa, A.; Figueiredo, N.; Gupta, V.; Fonseca, J.E.; Moita, L.F. Effective treatment of rat adjuvant-induced arthritis by celastrol. Autoimmun. Rev. 2012, 11, 856–862. [CrossRef] [PubMed]
  100. Venkatesha, S.H.; Dudics, S.; Astry, B.; Moudgil, K.D. Control of autoimmune inflammation by celastrol, a natural triterpenoid. Pathog. Dis. 2016, 74, ftw059. [CrossRef] [PubMed]
  101. Nanjundaiah, S.M.; Venkatesha, S.H.; Yu, H.; Tong, L.; Stains, J.P.; Moudgil, K.D. Celastrus and its bioactive celastrol protect against bone damage in autoimmune arthritis by modulating osteoimmune cross-talk. J. Biol. Chem. 2012, 287, 22216–22226. [CrossRef] [PubMed]
  102. Zhang, R.X.; Fan, A.Y.; Zhou, A.N.; Moudgil, K.D.; Ma, Z.Z.; Lee, D.Y.; Fong, H.H.; Berman, B.M.; Lao, L. Extract of the Chinese herbal formula Huo Luo Xiao Ling Dan inhibited adjuvant arthritis in rats. J. Ethnopharmacol. 2009, 121, 366–371. [CrossRef] [PubMed]
  103. Busbee, P.B.; Rouse, M.; Nagarkatti, M.; Nagarkatti, P.S. Use of natural AhR ligands as potential therapeutic modalities against inflammatory disorders. Nutr. Rev. 2013, 71, 353–369. [CrossRef] [PubMed]
  104. Che, C.T.;Wong, M.S.; Lam, C.W. Natural products from chinese medicines with potential benefits to bone health. Molecules 2016, 21, 239. [CrossRef] [PubMed]
  105. Venkatesha, S.H.; Yu, H.; Rajaiah, R.; Tong, L.; Moudgil, K.D. Celastrus-derived celastrol suppresses autoimmune arthritis by modulating antigen-induced cellular and humoral effector responses. J. Biol. Chem. 2011, 286, 15138–15146. [CrossRef] [PubMed]
  106. Che, C.T.; Wong, M.S. Ligustrum lucidum and its Constituents: A mini-review on the anti-osteoporosis potential. Nat. Prod. Commun. 2015, 10, 2189–2194. [PubMed]
  107. Hadi Abdollahzad, Mir Amir Aghdashi, Mohammad Asghari Jafarabadi, and Beitollah Alipour, Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Inflammatory Cytokines (TNF-a, IL-6) and Oxidative Stress in Rheumatoid Arthritis Patients: A Randomized Controlled Trial, Archives of Medical Research – (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.arcmed.2015.08.006
  108. Kapoor P, Kapoor A. Coenzyme Q10—a novel molecule. J Indian Acad Clin Med 2013;14:37e45. 14. Bentinger M, Tekle M, Dallner G. Coenzyme Q—biosynthesis and functions. Biochem Biophys Res Commun 2010;396:74e79.
  109. Turunen M, Olsson J, Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochim Biophys Acta 2004;1660:171e199. 16. Bhagavan HN, Chopra RK. Plasma coenzyme Q10 response to oral ingestion of coenzyme Q10 formulations. Mitochondrion 2007;7: S78eS88.
  110. Bhagavan HN, Chopra RK. Plasma coenzyme Q10 response to oral ingestion of coenzyme Q10 formulations. Mitochondrion 2007;7: S78eS88
  111. Spindler M, Beal MF, Henchcliffe C. Coenzyme Q10 effects in neurodegenerative disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2009;5:597.
  112. Villalba JM, Parrado C, Santos-Gonzalez M, et al. Therapeutic use of coenzyme Q10 and coenzyme Q10-related compounds and formulations. Expert Opin Investig Drugs 2010;19:535e554.
  113. Lee BJ, Huang YC, Chen SJ, et al. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers (high-sensitivity C-reactive protein, interleukin-6, and homocysteine) in patients with coronary artery disease. Nutrition 2012;28:767e772.
  114. James W. Daily, Mini Yang, and Sunmin Park, Efficacy of Turmeric Extracts and Curcumin for Alleviating the Symptoms of Joint Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials, J Med Food 19 (8) 2016, 717–729, DOI: 10.1089/jmf.2016.3705
  115. Sharayah Riegsecker, Dustin Wiczynski, Mariana J. Kaplan, and Salahuddin Ahmed, Potential Benefits of Green Tea Polyphenol EGCG in thePrevention and Treatment of Vascular Inflammation inRheumatoid Arthritis, Life Sci. 2013 September 3; 93(8): 307–312. doi:10.1016/j.lfs.2013.07.006
  116. Cao H, Wu D, Wang H, Xu M: Effect of the glycosylation of flavonoids on interaction with protein. Spectrochim Acta A 73:972–975, 2009.
  117. Alam MM, Meerza D, Naseem I: Protective effect of quercetin on hyperglycemia, oxidative stress and DNA damage in alloxan induced type 2 diabetic mice. Life Sci 109:8–14, 2014.
  118. McAnulty LS, Miller LE, Hosick PA, Utter AC, Quindry JC, McAnulty SR: Effect of resveratrol and quercetin supplementation on redox status and inflammation after exercise. Appl Physiol Nutr Metab 38:760–765, 2013.
  119. Boots AW, Wilms LC, Swennen EL, Kleinjans JC, Bast A, Haenen GR: In vitro and ex vivo anti-inflammatory activity of quercetin in healthy volunteers. Nutrition 24:703–710, 2008.
  120. Yu ES, Min HJ, An SY, Won HY, Hong JH, Hwang ES: Regulatorymechanisms of IL-2 and IFN gamma suppression by quercetin in T helper cells. Biochem Pharmacol 76:70–78, 2008.
  121. Nair MP, Mahajan S, Reynolds JL, Aalinkeel R, Nair H, Schwartz SA, Kandaswami C: The flavonoid quercetin inhibits proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor alpha) gene expressionin normal peripheral blood mononuclear cells via modulation of the NF-kB system. Clin Vaccine Immunol 13:319–328, 2006.
  122. Indra MR, Karyono S, Ratnawati R, Malik SG: Quercetin suppresses inflammation by reducing ERK1/2 phosphorylation and NF kappa B activation in leptin-induced human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). BMC Res Notes 6:275–282, 2013.
  123. Fatemeh Javadi, MSc, Arman Ahmadzadeh, MD, Shahryar Eghtesadi, PhD, Naheed Aryaeian, PhD, Mozhdeh Zabihiyeganeh, MD, Abbas Rahimi Foroushani, PhD, and Shima Jazayeri, MD, PhD, The Effect of Quercetin on Inflammatory Factors and Clinical Symptoms in Women with Rheumatoid Arthritis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial, Journal of the American College of Nutrition, Vol. 0, No. 0, 1–7 (2016)
  124. Elmali N, Baysal O, Harma A, Esenkaya I, Mizrak B (2007) Effects of resveratrol in inflammatory arthritis. Inflammation 30(1–2):1–6. https://doi.org/10.1007/s10753-006-9012-0
  125. Nakayama H, Yaguchi T, Yoshiya S, Nishizaki T (2012) Resveratrol induces apoptosis MH7A human rheumatoid arthritis synovial cells in a sirtuin 1-dependent manner. Rheumatol Int 32(1):151–157. https://doi.org/10.1007/s00296-010-1598-8
  126. Hani M. Khojah, Sameh Ahmed, Mahran S. Abdel-Rahman, Eman H. Elhakeim, Resveratrol as an effective adjuvant therapy in the management of rheumatoid arthritis: a clinical study, Clinical Rheumatology https://doi.org/10.1007/s10067-018-4080-8
  127. Costantini S, Rusolo F, De Vito V, Moccia S, Picariello G, Capone F et al. Potential anti-inflammatory effects of the hydrophilic fraction of pomegranate (Punica granatum L.) seed oil on breast cancer cell lines. Molecules 2014; 19: 8644–8660.
  128. Gil MI, Tomás-Barberán FA, Hess-Pierce B, Holcroft DM, Kader AA. Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing. J Agric Food Chem 2000; 48: 4581–4589.
  129. Afaq F, Saleem M, Krueger CG, Reed JD, Mukhtar H. Anthocyanin- and hydrolysable tannin-rich pomegranate fruit extract modulates MAPK and NF-kappaB pathways and inhibits skin tumorigenesis in CD-1 mice. Int J Cancer 2005; 113: 423–433.
  130. Adams LS, Seeram NP, Aggarwal BB, Takada Y, Sand D, Heber D. Pomegranate juice, total pomegranate ellagitannins, and punicalagin suppress inflammatory cell signaling in colon cancer cells. J Agric Food Chem 2006; 54: 980–985.
  131. Lansky EP, Newman RA. Punica granatum (pomegranate) and its potential for prevention and treatment of inflammation and cancer. J Ethnopharmacol 2007; 109: 177–206.
  132. M Ghavipour, G Sotoudeh, E Tavakoli, K Mowla, J Hasanzadeh and Z Mazloom, Pomegranate extract alleviates disease activity and some blood biomarkers of inflammation and oxidative stress in Rheumatoid Arthritis patients, European Journal of Clinical Nutrition (2016), 1–5, doi:10.1038/ejcn.2016.151
  133. Rasheed Z, Akhtar N, Haqqi TM. Pomegranate extract inhibits the interleukin-1beta-induced activation of MKK-3, p38alpha-MAPK and transcription factor RUNX-2 in human osteoarthritis chondrocytes. Arthritis Res Ther 2010; 12: R195.
  134. Balbir-Gurman A, Fuhrman B, Braun-Moscovici Y, Markovits D, Aviram M. Consumption of pomegranate decreases serum oxidative stress and reduces disease activity in patients with active rheumatoid arthritis: a pilot study. Isr Med Assoc J 2011; 13: 474–479.
  135. Wall R, Ross RP, Fitzgerald GF, et al. Fatty acids from fish: the anti-inflammatory potential of long-chain omega-3 fatty acids. Nutr Rev 2010;68:280–9.
  136. Ariza-Ariza R, Mestanza-Peralta M, Cardiel MH. Omega-3 fatty acids in rheumatoid arthritis: an overview. Semin Arthritis Rheum 1998;27:366–70.
  137. Adam O, Beringer C, Kless T, et al. Anti-inflammatory effects of a low arachidonic acid diet and fish oil in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2003;23: 27–36.
  138. Sperling RI. The effects of dietary n-3 polyunsaturated fatty acids on neutrophils. Proc Nutr Soc 1998;57: 527–34.
  139. James MJ, Cleland LG. Dietary n-3 fatty acids and therapy for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1997;27: 85–97
  140. Simopoulos AP. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed Pharmacother 2002;56: 365–79.
  141. Sundrarjun T, Komindr S, Archararit N, et al. Effects of n-3 fatty acids on serum interleukin-6, tumour necrosis factor-alpha and soluble tumour necrosis factor receptor p55 in active rheumatoid arthritis. J Int Med Res 2004;32:443–54.
  142. Cecilia Lourdudoss, Alicja Wolk, Lena Nise, Lars Alfredsson, Ronald van Vollenhoven, Are dietary vitamin D, omega-3 fatty acids and folate associated with treatment results in patients with early rheumatoid arthritis? Data from a Swedish population-based prospective study, BMJ Open 2017;7: e016154. doi:10.1136/bmjopen-2017-016154
  143. Daniyal Abdali, Sue E., Samson Ashok, Kumar Grover, How Effective Are Antioxidant Supplements in Obesity and Diabetes? A review Med Princ Pract 2015;24:201–215 DOI: 10.1159/000375305
672