Επιγενετική και Αθηροσκλήρωση

Η ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ ΕΙΝΑΙ  (ΕΠΙΣΗΣ) ΜΙΑ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ ΑΣΘΕΝΕΙΑ

MAURIZIO ROMANO ,Τμήμα Επιστημών της Ζωής  Πανεπιστήμιο της Τεργέστης

FRANCISCO ERNESTO BARALLE, Ιταλικό Ινστιτούτο Ηπατος Bldg. Q, AREA Science Park, Τεργέστης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

1. Περίληψη

2. Εισαγωγή

3. Επιγενετικοί μηχανισμοί στην αθηροσκλήρωση

4. . Επιγενετικά φάρμακα και διατροφικά/φυτοχημικά αντι-αθηροσκληρωτικά συμπληρώματα και η Δυναμική θεραπευτική στα καρδιοαγγειακά νοσήματα

5. Συμπεράσματα

6. Βιβλιογραφία

1. Περίληψη

Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που μπορεί να οδηγήσει και σε οξεία καρδιοαγγειακά επεισόδια. Παρά τις προσπάθειες χαρακτηρισμού των υποκείμενων μηχανισμών, για την κατανόηση της περίπλοκης παθογένειά του CVD, παραμένει να είναι ένα κρίσιμο σημείο η πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD), που εξακολουθεί και είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας παγκοσμίως. Ο  ρόλος των επιγενετικών αλλαγών στον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης αποδεικνύεται κρίσιμος παράγοντας όπως και σε άλλες ασθένειες, π.χ. καρκίνος και οι φλεγμονώδεις διαταραχές. Κατά την τελευταία δεκαετία, συντριπτικά στοιχεία υποστηρίζουν την επίπτωση των επιγενετικών διεργασιών (όπως η μεθυλίωση του DNA, τροποποιήσεις ιστόνης και non coded RNA) στην ανάπτυξη, εξέλιξη και ευπάθεια της αθηρωματικ πλάκας. Συνολικά αυτές οι μελέτες υπογραμμίζουν την πιθανή εφαρμογή επιγενετικών φαρμάκων για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης.

2. Εισαγωγή

H ανάπτυξη και η ρήξη της πλάκας του έσω χιτώνα (αθηρώματα) στις αρτηρίες μέσου και μεγάλου διαμετρήματος συσχετίζονται με την εμφάνιση στεφανιαίων και εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων και αντιπροσωπεύουν την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας σε όλο τον κόσμο (43, 44, 54). Είναι πλέον διαπιστωμένο ότι η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος (32, 45).

Η αλλοίωση της ενδοθηλιακής διαπερατότητας προάγει τη συσσώρευση οξειδωμένων λιπιδίων στην εσωτερική στιβάδα που ανακαλεί τα μακροφάγα και άλλα κύτταρα που ενεργοποιούν μια χρόνια φλεγμονώδη απόκριση που επηρεάζει την ανάπτυξη και την εξέλιξη των πλακών (52).

Εκεί  η κατανόηση των μηχανισμών που ρυθμίζουν την εμφάνιση και την εξέλιξη του αθηρώματος είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών  (33).

Σε αυτό το πλαίσιο, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών καταδεικνύει τη συμμετοχή των επιγενετικών μηχανισμών στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης (28, 38, 56, 62).

Η επιγενετική είναι ένας κλάδος της μοριακής βιολογίας που μελετά τις τροποποιήσεις της γονιδιακής έκφρασης που εξαρτώνται από γεγονότα που δεν αλλάζουν με τρόπο μόνιμο το κληρονομικό  ατομικό γονιδίωμα.

Συμμετέχει στη ρύθμιση πολλών κυτταρικών διεργασιών όπως η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ στα θηλαστικά και μαρσιποφόρων, στην κυτταρική διαφοροποίηση και στη παύση της λειτουργείας των τρανσποζονίων (11, 16). Οι επιγενετικοί μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης είναι η μεθυλίωση του DNA, μεθυλίωση και ακετυλίωση των ιστονών και τα μη κωδικοποιημένα RNA ή non-coded RNAs.

Στον άνθρωπο, έχουν εντοπιστεί περίπου εκατό γονίδια που υποβάλλονται σε γονιδιωματική αποτύπωση (5). Αυτό καθορίζεται πρώτα στα βλαστοκύτταρα, και στη συνέχεια επανακαθορίζεται κυρίως με βάση το φύλο του ατόμου (5).

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί πώς τα επιγενετικά φαινόμενα μπορούν να ενεργοποιηθούν ως απόκριση σε περιβαλλοντικά, διατροφικά ή χρονολογικά ερεθίσματα, όπως ο κιρκάδιος ρυθμός και η γήρανση. Τέλος, οι επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν προκαλούν επίσης την εμφάνιση γενετικών ασθενειών όπως το σύνδρομο Prader-Willi ή σύνδρομο Angelman (19, 27).

Στην πραγματικότητα, η επιγενετική επιτρέπει την προσαρμογή της κυτταρικής απόκρισης σε φυσιολογικά γεγονότα με δυναμικό και αναστρέψιμο τρόπο, ανοίγοντας τη δυνατότητα ταυτοποίησης φαρμάκων ή αγωγών για την τροποποίησή της.

Ένας αυξανόμενος  αριθμός  ερευνών υποστηρίζει την υπόθεση ότι εμπλέκονται αυτές οι επιγενετικές διεργασίες στην έναρξη και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. Επιπλέον, οι επιγενετικές διεργασίες και ιδιαίτερα η τροποποίηση του DNA και των ιστονών, έχουν συγκεκριμένες «writers» («εγγραφές», που εισάγουν επιγενετικά σημεία), και «erasers» («γόμες», που αφαιρούν τα επιγενετικά σημεία) που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων. Δεδομένου ότι οι επιγενετικές διεργασίες είναι δυναμικές και αναστρέψιμες, αντιπροσωπεύουν ένα νέο σύνορο θεραπευτικών στόχων και για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης (Εικόνα 1).

Στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, η μεταβολή της φυσιολογικής ροής του αίματος και οι οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (oxLDL) που ρυθμίζουν τις μεθυλοτρανσφεράσες του DNA (DNMTs) και τις αποακετυλάσες της ιστόνης (HDACs), που στη συνέχεια καταστέλλουν την έκφραση των μεταγραφικών παραγόντων KLF4 και KLF2.

Οι λιποπολυσακχαρίτες (LPS) που παράγονται από την χλωρίδα του εντέρου, επάγουν την έκφραση του γονιδίου KDM6B στα μακροφάγα, το οποίο στη συνέχεια διεγείρει την παραγωγή διαφόρων κυτοκινών. Επιπλέον, τα HDAC έχουν πολλαπλούς ρόλους στον έλεγχο της φλεγμονής των μακροφάγων. Η ρύθμιση του αγγειακού πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων ελέγχεται από τα HDAC.

Μετά την έκθεση σε μιτογόνους παράγοντες, τα επίπεδα του HDAC αυξάνονται και διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό αυξάνοντας τα επίπεδα της Κυκλίνης D1 και μειώνοντας τα επίπεδα της P21.

3. Επιγενετικοί μηχανισμοί στην αθηροσκλήρωση

Το σύμπλεγμα DNA και ιστονών (H2A, H2B, H2B, H3 και H4) σχηματίζει την χρωματίνη, που είναι η βασική μονάδα  για τη γονιδιακή μεταγραφή/αποσιώπηση, μεταγωγή του σήματος, επισκευή του DNA και φυσικά την αντιγραφή του DNA (30).

Η χρωματίνη μπορεί να υποβληθεί σε διαδικασία αναδιαμόρφωσης περνώντας από μια κατάσταση πολύ συμπαγούς συμπύκνωσης (ετεροχρωματίνη) σε μια κατάσταση ανοικτής διαμόρφωσης (ευχρωματίνη), που επιτρέπει σε παράγοντες πυρηνικής μεταγραφής  ή σε πρωτεΐνες τη πρόσβαση στο DNA και συνεπώς την αλλοίωση της γονιδιακής έκφρασης (30).

Οι τροποποιήσεις της χρωματίνης, όπως η μεθυλίωση του DNA και η τροποποίηση των ιστονών είναι συχνές στα κύτταρα όλων των θηλαστικών. Η μεθυλίωση του DNA είναι ένα επιγενετικό γεγονός που μεταφέρει ομοιοπολικά μια ομάδα μεθυλίου σε κυτοσίνες, κυρίως πάνω στη θέση του δινουκλεοτιδίου CpG, προκαλώντας την μεταγραφική καταστολή. Αντίστροφα, η υπομεθυλίωση του DNA συνήθως παρατηρείται σε γονιδιακά σώματα και σε περιοχές γονιδιακά ενεργές με ενεργή μεταγραφή (28). Η τροποποίηση ιστόνης είναι ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός τροποποίησης της κατάστασης της χρωματίνης που ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων ανάλογα με τις επιδράσεις εξισορρόπησης από επιγενετικούς «writers» και «erasers» (28).

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η μεθυλίωση του DNA και οι τροποποιήσεις των ιστονών (ιδίως, μεθυλίωση και ακετυλίωση) παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη διαφόρων μορφών καρδιαγγειακών ασθενειών(18).

Έχει πλέον διαπιστωθεί ότι παθολογικά ερεθίσματα και πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου συμβάλλουν στην πολυπλοκότητα της αθηροσκλήρωσης (Εικόνα 1). Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (υπερλιπιδαιμία, υπεργλυκαιμία, υπερομοκυστεϊναιμία και ψυχολογικό στρες), αιμοδυναμικές αλλοιώσεις και στη συνέχεια περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως το κάπνισμα, η διατροφή και η εντερική μικροβιακή χλωρίδα (13, 26, 53).

Μεταξύ αυτών, για παράδειγμα, το κάπνισμα έχει μια ισχυρή επίδραση στη μεθυλίωση του DNA σε κλίμακα γονιδιωματικής, ακόμη και μετά την πιθανή διακοπή του καπνίσματος (7, 15, 40).

Η μεθυλίωση του DNA καταλύεται από τη DNA μεθυλοτρανσφεράση 1 (DNMT1), 3a (DNMT3a) και 3b (DNMT3b), και αντιτίθεται από τη διοξυγενάση μεθυλοκυτοσίνης που ανήκουν στην οικογένεια ΤΕΤ (Ten-ElevenTranslocation, TET1, 2 και 3). Ο ρόλος της μεθυλίωσης του DNA στην αθηροσκλήρωση με τη μεσολάβηση των DNMT1 και DNMT3a  επιβεβαιώθηκε πολλές φορές (1, 17, 23).

Μελέτες in vitro προτείνουν ότι η μεθυλίωση του DNA ρυθμίζεται από μονοπάτια σηματοδότησης που ενεργοποιούνται από την φλεγμονή (Εικόνα 1).

Για παράδειγμα, η έκθεση των ενδοθηλιακών κυττάρων HUVEC σε προφλεγμονώδη ερεθίσματα, όπως η οξειδωμένη LDL (oxLDL), προκαλεί αύξηση στα επίπεδα της πρωτεΐνης DNMT1, η οποία σχετίζεται με τη μεθυλίωση του υποκινητή του γονιδίου Krüppel-like factor 2  (KLF2)  (31, 41, 60). Αυτό το γονίδιο ανήκει μια οικογένεια αντιφλεγμονωδών μεταγραφικών παραγόντων και η καταστολή του ευνοεί την προ-αθηρογόνο ενδοθηλιακή φλεγμονή (31, 60).

Η επίδραση της  oxLDL στη μεθυλίωση του γονιδίου KLF2 θα μπορούσε υποθετικά να αντιστραφεί με την χορήγηση στα ενδοθηλιακά κύτταρα, π.χ. ενός  χημικού ανάλογου της κυτοσίνης που εμποδίζει τη δραστηριότητα των DNA-μεθυλοτρανσφερασών.

Επιπλέον αποδείχθηκε ότι η αλλαγή της φυσιολογικής ροής του αίματος είναι σε θέση να τροποποιήσει τη μεθυλίωση του DNA με αποτέλεσμα να παράγεται μια πιθανή προ-αθηρογόνο δράση. Πράγματι, με την αναπαραγωγή των αλλαγών της φυσιολογικής ροής στα ενδοθηλιακά κύτταρα σε καλλιέργεια, παρατηρήθηκε αύξηση στα επίπεδα των DNMT1 και DNMT3A και, κατά συνέπεια, υπερμεθυλίωση του γονιδιώματος τους (25, 65).

Ειδικότερα, η υπερέκφραση DNMT3A συσχετίστηκε με την υπερμεθυλίωση του προαγωγέα του γονιδίου KLF4 και με την αύξηση της αγγειακής φλεγμονής (25) (Εικόνα 1). Επιπλέον, παρατηρήθηκε σφαιρική υπερμεθυλίωση του DNA σε περιφερικά λεμφοκύτταρα ασθενών με καρδιαγγειακή νόσο, κάτι που έχει συσχετιστεί με την προώθηση της φλεγμονώδους δραστηριότητας των εγγενών ανοσοκυττάρων (48, 49).

Ως εκ τούτου, η στόχευση των οδών της μεθυλίωσης του DNA θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη οδό για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης, παρόμοια με αυτές που εφαρμόζονται για την θεραπεία ορισμένων μορφών λευχαιμίας με υπομεθυλιωτικούς παράγοντες (2, 47).

Ωστόσο, χρειάζονται περισσότερες έρευνες για να χαρακτηριστούν καλύτερα οι αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA που είναι δυνητικά σχετιζόμενες με την παθογένεση της αθηροσκλήρωσης και για να κατανοηθεί εάν η θεραπεία με αναστολείς DNMT έχει διαφορετικές επιπτώσεις σε διαφορετικά στάδια της νόσου.

Από την άλλη, υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι το ένζυμο TET2 παίζει προστατευτικό ρόλο έναντι της ανάπτυξης αθηροσκλήρωσης, εξουδετερώνοντας τη φλεγμονή μέσω της καταστολής της έκφρασης των προφλεγμονωδών κυτοκινών (14, 22).

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί πως η εμπόδιση (μπλοκάρισμα)  της έκφρασης στην αιμοποιητική γραμμή ή μυελοειδή ειδική για την πρωτεΐνη TET2 σχετίζεται με επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας, μέσω ενεργοποίησης του μονοπατιού μεταγωγής του σήματος εξαρτώμενο από το NLRP3 (46). Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη σε ένα μοντέλο ποντικών με έλλειψη της απολιποπρωτεΐνης Ε (ApoE – / -) επιβεβαίωσε ότι η υπερέκφραση του TET2 εξουδετερώνει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης (ενώ η σίγασή του την ευνοεί), μέσω της διαμόρφωσης της Beclin1-εξαρωμενης αυτοφαγοκυττάρωσης (42).

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν πως το TET2 μπορεί επίσης να αντιπροσωπεύει ένα στόχο για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης. Ακόμη περισσότερο, είναι επίσης ενδιαφέρον να σημειωθεί, πως πρόσφατες μελέτες δεν βρήκαν στοιχεία συσχέτισης μεταξύ της κλωνικής αιμοποίησης που προκαλείται από το TET2 / DNMT3A με καρδιοαγγειακές νόσους.  Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ότι τόσο η κλωνική αιμοποίηση όσο και τα καρδιαγγειακά νοσήματα είναι συνθήκες που σχετίζονται με έναν τρόπο σημαντικό με την έκθεση στον καπνό (όχι πάντα λαμβανόμενη υπόψη στις μελέτες που έχουν δημοσιευθεί μέχρι τώρα) και συσχετίζονται ισχυρά με την ηλικία (21, 66).

Η διαδικασία της γήρανσης ενός ατόμου δεν καθρεφτίζει αποκλειστικά τα χρόνια που πέρασαν αλλά ακόμα και τη διατροφή, το τρόπο της ζωής, το περιβάλλον και η γενετική παίζουν σπουδαίο ρόλο. Με βάση αυτές τις εκτιμήσεις, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με τη δέουσα προσοχή μια και  ο αριθμός των ατόμων που εξετάστηκαν ήταν μικρός.

Ένας δεύτερος σημαντικός επιγενετικός μηχανισμός αντιπροσωπεύεται από τροποποιήσεις ιστονών (μεθυλίωση και ακετυλίωση), οι οποίες επηρεάζονται, μεταξύ άλλων, από τον κυτταρικό τύπο (24).

Η διμεθυλίωση της ιστόνης Η3 πάνω στη λυσίνη 9 (H3K9me2) και η τριμεθυλίωση πάνω στη λυσίνη 27 (H3K27me3) είναι επιγενετικά σήματα σίγασης, που προκαλούν το σχηματισμό ετεροχρωματίνης. Αντίθετα, η ακετυλίωση της ιστόνης H4 πάνω στη λυσίνη 16 (H4K16ac) και η τριμεθυλίωση  της ιστόνης H3 πάνω στη λυσίνη 4 (H3K4me3) ευνοούν τον σχηματισμό της ευχρωματίνης και ενεργοποιούν τη γονιδιακή μεταγραφή (50, 51, 63).

Ο ρόλος των ακετυλοτρανσφερασών και των ιστονικών αποακετυλασών  (HDAC, συμπεριλαμβανομένων των σιρτοινών) στην αθηροσκλήρωση αποτέλεσε αντικείμενο πρόσφατων μελετών (64). Φαίνεται ότι το γονίδιο EZH2, που εμπλέκεται στην παθογένεση των μυελοδυσπλασιών, κατέχει επίσης σημαντικό ρόλο στην αθηροσκλήρωση.

Πράγματι, υπερέκφραση αυτού του γονιδίου σε ποντίκια ApoE -/- προάγει την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Ο μηχανισμός σχετίζεται με το προώθηση της μεθυλίωσης του γονιδίου μεταφορέας κασέτας σύνδεσης ATP A1 (ABCA1) DNMT1=εξαρτώμενο, το οποίο προάγει τη συσσώρευση χοληστερόλης στα μακροφάγα, προάγοντας τον σχηματισμό αφρωδών κυττάρων (35, 57).

Επομένως, λαμβάνοντας υπόψη τη διαθεσιμότητα των διαφορετικών ειδικών αναστολέων της EZH2 σε κλινικές μελέτες για πιθανές αντικαρκινικές θεραπείες (29), θα είναι ενδιαφέρον να επαληθευτεί εάν αυτοί οι αναστολείς EZH2 μπορεί να προσφέρουν προστασία έναντι της αθηροσκλήρωσης σε διαθέσιμα ζωικά μοντέλα.

Τέλος, τα miRNA και τα lcRNA, τα μακρά μη κωδικοποιημένα (lncRNA) εμφανίζονται ως σημαντικοί επιγενετικοί ρυθμιστές στην βάση των καρδιοαγγειακών παθήσεων.

Τα miRNAs εμπλέκονται τόσο στη μεθυλίωση των DNA τόσο στις διάφορες τροποποιήσεις των ιστονών (37). Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα lncRNA συντονίζουν πολλές επιγενετικές ρυθμιστικές διαδικασίες  συμπεριλαμβανομένων των τροποποιήσεων της χρωματίνης, της μεθυλίωσης του DNA, τη σταθερότητα του mRNA και άλλα ncRNA (3, 4, 34, 55, 58), δυνητικά συσχετισμένα με παθογένεση της αθηροσκλήρωσης (12).

Πρέπει πάντα να  λαμβάνεται υπόψη ότι οι επιγενετικοί μηχανισμοί δεν είναι ανεξάρτητοι, αλλά αλληλοεπιδρούν και ρυθμίζουν συνεργατικά την γονιδιακή έκφραση στα αγγειακά κύτταρα (9, 36).

4. Επιγενετικά φάρμακα και διατροφικά/φυτοχημικά αντι-αθηροσκληρωτικά συμπληρώματα και η Δυναμική θεραπευτική στα καρδιοαγγειακά νοσήματα

Η εμπλοκή των επιγενετικών μηχανισμών της αθηροσκλήρωσης υποδηλώνει την δυνατότητα χρήσης των διαθέσιμων επιγενετικών φαρμάκων (ή ανάπτυξης νέων) για τη θεραπεία των διαφόρων σταδίων της αθηροσκλήρωσης.

Μερικά από αυτά τα επιγενετικά φάρμακα χρησιμοποιούνται ήδη ευρέως στη θεραπεία του καρκίνου ή σε κλινικές δοκιμές που σχετίζονται με τον καρκίνο, όπως οι αναστολείς HDAC, οι ενώσεις που ενεργοποιούν την σιρτουΐνη (όπως η ρεσβερατρόλη), οι αναστολείς tης μεθυλίωση του DNA (όπως η αζακιτιδίνη και τα νουκλεοσιδικά της ανάλογα), και οι αναστολείς μεθυλίωσης των ιστονών (όπως αναστολείς της ΕZH2).

Μεταξύ αυτών των επιγενετικών φαρμάκων, οι αναστολείς HDAC, η δεσιταβίνη και άλλα έχουν ήδη αποδείξει την προκλινική τους αποτελεσματικότητα στην εξασθένιση της πειραματικής αθηροσκλήρωσης (10,39,59).

Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ορισμένα από αυτά τα φάρμακα  μπορεί να έχουν τοξικές επιδράσεις μακροπρόθεσμα, επομένως πρέπει να αξιολογηθεί η δοσολογία για τη θεραπεία μιας χρόνιας νόσου όπως η αθηροσκλήρωση.

Ορισμένα διατροφικά/φυτοχημικά αντι-αθηροσκληρωτικά συμπληρώματα (όπως η ρεσβερατρόλη, η κουρκουμίνη και η επιγαλλοκατεχίνη ή επιγαλλοκατεχινγαλική) έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα για τη ρύθμιση των επιγενετικών ενζύμων στα αγγειακά κύτταρα και στην αθηροσκλήρωση (8).

Οι στατίνες έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν την έκφραση EZH2 σε καρκινικά κύτταρα (20). Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι η βιταμίνη C προάγει την απομεθυλίωση DNA με τη μεσολάβηση TET (61).

Εν κατακλείδι, πρέπει να θυμόμαστε ότι οι διαφορετικοί τύποι αγγειακών κυττάρων εκφράζουν με διαφορετικό τρόπο τις διάφορες ισομορφές των ενζύμων «writers» και «erasers», καθώς και ότι η λειτουργία της συγκεκριμένης ισομορφής μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων.

Έτσι, οποιαδήποτε θεραπεία της αθηροσκλήρωσης με επιγενετικά φάρμακα θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη της, την ισομορφή του συγκεκριμένου ενζύμου, στον συγκεκριμένο τύπο ενδοθηλιακών κυττάρων.

5. Συμπεράσματα

Λαμβάνοντας υπόψη ότι,  η μεθυλίωση του DNA εμφανίζεται συχνά σε συνέργεια με την τροποποίηση των ιστονών και ότι η οι επιγενετικές αλλαγές εξαρτώνται από περιβαλλοντικά, διατροφικά γεγονότα και συνδέονται επίσης με τη γήρανση, ο χαρακτηρισμός του ρόλου της επιγενετικής στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης εξακολουθεί να είναι μια δύσκολη διαδικασία ώστε να μπορεί να πραγματοποιηθεί. Ευτυχώς, η τεχνική πρόοδος στις προσεγγίσεις της βιολογίας των συστημάτων, όπως αλληλουχία ολικού RNA (RNA-seq), μονοκύτταρο RNAseq, ChIP-seq και το προφίλ της μεθυλίωση του DNA θα επιτρέψει να συλλεχθούν στην πορεία πρόσθετες πληροφορίες και πολύτιμα εργαλεία για την καλύτερη κατανόηση των επιγενετικών αλλοιώσεων στην αθηροσκλήρωση.

Υπό το πρίσμα της εμπλοκής των επιγενετικών μηχανισμών σε όλα τα στάδια της αθηροσκλήρωσης, μπορούμε να προβλέψουμε ότι, η εποχή της επιγενετικής θεραπείας για αυτή την ασθένεια δεν είναι πολύ μακριά. Θα είναι δυνατό να εντοπιστούν θεραπείες για την αθηροσκλήρωση εναλλακτικές ή συμπληρωματικές των ήδη υπαρχόντων. Επομένως, μπορούμε να προβλέψουμε ότι, τα επόμενα χρόνια, ένας αυξανόμενος αριθμός των επιγενετικών φαρμάκων θα επαναχρησιμοποιηθεί ή αναπτυχθεί για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης.

6. Βιβλιογραφία

1. Aavik E, Babu M, Ylä-Herttuala S. DNA methylation processes in atheosclerotic plaque. Atherosclerosis. 2019; 281: 168-179.
2. Agrawal K, Das V, Vyas P, Hajdúch M. Nucleosidic DNA demethylating epigenetic drugs – A comprehensive review from discovery to clinic. Pharmacol Ther. 2018; 188: 45-79.
3. Andreou I, Sun X, Stone PH, Edelman ER, Feinberg MW. miRNAs in atherosclerotic plaque initiation, progression, and rupture. Trends Mol Med. 2015; 21: 307-318.
4. Aryal B, Rotllan N, Fernández-Hernando C. Noncoding RNAs and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2014; 16: 407.
5. Bajrami E, Spiroski M. Genomic Imprinting. Open Access Maced J Med Sci. 2016; 4: 181.
6. Cao Q, Wang X, Jia L, Mondal AK, Diallo A, Hawkins GA, et al. Inhibiting DNA Methylation by 5-Aza-2′-deoxycytidine Ameliorates Atherosclerosis Through Suppressing Macrophage Inflammation. Endocrinology. 2014; 155: 4925-4938.
7. de Carvalho LSF. Smoking-epigenetics interaction: What do microRNAs tell us about susceptibility to atherosclerotic disease in smokers? Atherosclerosis. 2017; 263: 309-310.
8. Chistiakov DA, Orekhov AN, Bobryshev YV. Treatment of cardiovascular pathology with epigenetically active agents: Focus on natural and synthetic inhibitors of {DNA} methylation and histone deacetylation. Int J Cardiol. 2017; 227: 66-82.
9. Dunn J, Simmons R, Thabet S, Jo H. The role of epigenetics in the endothelial cell shear stress response and atherosclerosis. Int J Biochem Cell Biol. 2015; 67: 167-176.
10. Dunn J, Thabet S, Jo H. Flow-Dependent Epigenetic {DNA} Methylation in Endothelial Gene Expression and Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35: 1562-1569.
11. Evsikov A V, Marín de Evsikova C. Friend or Foe: Epigenetic Regulation of Retrotransposons in Mammalian Oogenesis and Early Development. Yale J Biol Med. 2016; 89: 487-497.
12. Feinberg MW, Moore KJ. MicroRNA Regulation of Atherosclerosis. Circ Res. 2016; 118: 703-720.
13. Forkosh E, Ilan Y. The heart-gut axis: new target for atherosclerosis and congestive heart failure therapy. Open Hear. 2019; 6 e000993.
14. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, Polackal MN, Ostriker AC, Chakraborty R, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science (80). 2017; 355: 842-847.
15. Gao X, Jia M, Zhang Y, Breitling LP, Brenner H. DNA methylation changes of whole blood cells in response to active smoking exposure in adults: a systematic review of DNA methylation studies. Clin Epigenetics. 2015; 7: 113.
16. Gendrel A-V, Heard E. Noncoding RNAs and Epigenetic Mechanisms During X-Chromosome Inactivation. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014; 30: 561-580.
17. Greißel A, Culmes M, Napieralski R, Wagner E, Gebhard H, Schmitt M, et al. Alternation of histone and DNA methylation in human atherosclerotic carotid plaques. Thromb Haemost. 2015; 114: 390-402.
18. van der Harst P, de Windt LJ, Chambers JC. Translational Perspective on Epigenetics in Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2017; 70: 590-606.
19. Iglesias-Platas I, Monk D. Nongenomic regulation of gene expression. Curr Opin Pediatr. 2016; 28: 521-528.
20. Ishikawa S, Hayashi H, Kinoshita K, Abe M, Kuroki H, Tokunaga R, et al. Statins inhibit tumor progression via an enhancer of zeste homolog 2-mediated epigenetic alteration in colorectal cancer. Int J Cancer. 2014; 135: 2528- 2536.
21. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. Age-Related Clonal Hematopoiesis Associated with Adverse Outcomes. N Engl J Med. 2014; 371: 2488-2498.
22. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, Shvartz E, et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 377: 111-121.
23. Jiang D, Sun M, You L, Lu K, Gao L, Hu C, Wu S, et al. DNA methylation and hydroxymethylation are associated with the degree of coronary atherosclerosis in elderly patients with coronary heart disease. Life Sci. 2019; 224: 241-248.
24. Jiang W, Agrawal D, Boosani C. Cell specific histone modifications in atherosclerosis (Review). Mol Med Rep. 2018.
25. Jiang YZ, Jiménez JM, Ou K, McCormick ME, Zhang L Di, Davies PF. Hemodynamic disturbed flow induces differential DNA methylation of endothelial Kruppel-like factor 4 promoter in vitro and in vivo. Circ Res. 2014; 115: 32-43.
26. Jonsson AL, Bäckhed F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2017; 14: 79-87.
27. Kalish JM, Jiang C, Bartolomei MS. Epigenetics and imprinting in human disease. Int J Dev Biol. 2014; 58: 291-298.
28. Khyzha N, Alizada A, Wilson MD, Fish JE. Epigenetics of Atherosclerosis: Emerging Mechanisms and Methods. Trends Mol Med. 2017; 23: 332-347.
29. Kim KH, Roberts CW. Targeting EZH2 in cancer. Nat Med. 2016; 22: 128-134.
30. Kouzarides T. Chromatin Modifications and Their Function. Cell. 2007; 128: 693-705.
31. Kumar A, Kumar S, Vikram A, Hoffman TA, Naqvi A, Lewarchik CM, et al. Histone and DNA methylation-mediated epigenetic downregulation of endothelial Kruppel-like factor 2 by low-density lipoprotein cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33: 1936-1942.
32. Leoni M, Gorini A. [Atherosclerosis, chronic inflammation and oxidative stress in CKD]. G Ital Nefrol. 2017; 34 (Suppl 69): 142-149.
33. Libby P, Tabas I, Fredman G, Fisher EA. Inflammation and its Resolution as Determinants of Acute Coronary Syndromes. Circ Res. 2014; 114: 1867-1879.
34. Liu Y, Zheng L, Wang Q, Hu Y-W. Emerging roles and mechanisms of long noncoding RNAs in atherosclerosis. Int J Cardiol. 2017; 228: 570- 582.
35. Lv Y-C, Tang Y-Y, Zhang P, Wan W, Yao F, He P-P, et al. Histone Methyltransferase Enhancer of Zeste Homolog 2-Mediated ABCA1 Promoter DNA Methylation Contributes to the Progression of Atherosclerosis. PLoS One. 2016; 11 e0157265.
36. Man H-SJ, Yan MS, Lee JJ, Marsden PA. Epigenetic determinants of cardiovascular gene expression: vascular endothelium. Epigenomics. 2016; 8: 959-979.
37. Morales S, Monzo M, Navarro A. Epigenetic regulation mechanisms of microRNA expression. Biomol Concepts. 2017; 8: 203-212.
38. Neele AE, Van den Bossche J, Hoeksema MA, de Winther MPJ. Epigenetic pathways in macrophages emerge as novel targets in atherosclerosis. Eur J Pharmacol. 2015; 763: 79-89.
39. Nicorescu I, Dallinga GM, de Winther MPJ, Stroes ESG, Bahjat M. Potential epigenetic therapeutics for atherosclerosis treatment. Atherosclerosis. 2019; 281: 189-197.
40. Nielsen CH, Larsen A, Nielsen AL. DNA methylation alterations in response to prenatal exposure of maternal cigarette smoking: A persistent epigenetic impact on health from maternal lifestyle? Arch Toxicol. 2016; 90: 231-245.
41. Patel R, Varghese JF, Singh RP, Yadav UCS. Induction of endothelial dysfunction by oxidized low-density lipoproteins via downregulation of Erk-5/Mef2c/KLF2 signaling: Amelioration by fisetin. Biochimie. 2019; 163: 152-162.
42. Peng J, Yang Q, Li A-F, Li R-Q, Wang Z, Liu L-S, et al. Tet methylcytosine dioxygenase 2 inhibitsatherosclerosis via upregulation of autophagy in ApoE−/− mice. Oncotarget. 2016; 7: 76423- 76436.
43. Rader DJ, Daugherty A. Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis. Nature. 2008;451(7181):904–913.
44. Rafieian-Kopaei M, Setorki M, Doudi M, Baradaran A, Nasri H. Atherosclerosis: process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med. 2014; 5: 927-946.
45. Raggi P, Genest J, Giles JT, Rayner KJ, Dwivedi G, Beanlands RS, Gupta M. Role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis and therapeutic interventions. Atherosclerosis. 2018; 276: 98-108.
46. Sano S, Oshima K, Wang Y, MacLauchlan S, Katanasaka Y, Sano M, et al. Tet2-Mediated Clonal Hematopoiesis Accelerates Heart Failure Through a Mechanism Involving the IL-1β/ NLRP3 Inflammasome. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 875-886.
47. Sato T, Issa J-PJ, Kropf P. DNA Hypomethylating Drugs in Cancer Therapy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017; 7: a026948.
48. Sharma P, Garg G, Kum ar A, Mohammad F, Kumar SR, Tanwar VS, et al. Genome wide DNA methylation profiling for epigenetic alteration in coronary artery disease patients. Gene. 2014; 541: 31-40.
49. Sharma P, Kumar J, Garg G, Kumar A, Patowary A, Karthikeyan G, et al. Detection of Altered Global DNA Methylation in Coronary Artery Disease Patients. DNA Cell Biol. 2008; 27: 357-365.
50. Smith E, Shilatifard A. The Chromatin Signaling Pathway: Diverse Mechanisms of Recruitment of Histone-Modifying Enzymes and Varied Biological Outcomes. Mol Cell. 2010; 40: 689-701.
51. Strahl BD, Allis CD. The language of covalent histone modifications. Nature. 2000; 403: 41-45.
52. Tabas I, García-Cardeña G, Owens GK. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis. J Cell Biol. 2015; 209: 13-22.
53. Tilg H, Moschen AR. Food, immunity, and the microbiome. Gastroenterology. 2015; 148: 1107- 1119.
54. Townsend N. Epidemiology of Atherosclerotic Cardiovascular Disease [Internet]. In R. Vasan & DS, editor. Encyclopedia of Cardiovascular Research and Medicine. Elsevier. 248-257.
55. Wang Y, Song X, Li Z, Liu B. Long non-coding RNAs in coronary atherosclerosis. Life Sci. 2018; 211: 189-197.
56. Wierda RJ, Geutskens SB, Jukema JW, Quax PHA, van den Elsen PJ. Epigenetics in atherosclerosis and inflammation. J Cell Mol Med. 2010; 14: 1225-1240.
57. Xiaoling Y, Li Z, ShuQiang L, Shengchao M, Anning Y, Ning D, et al. Hyperhomocysteinemia in ApoE-/- Mice Leads to Overexpression of Enhancer of Zeste Homolog 2 via miR-92a Regulation. PLoS One. 2016; 11: e0167744.
58. Xu S, Kamato D, Little PJ, Nakagawa S, Pelisek J, Jin ZG. Targeting epigenetics and non-coding RNAs in atherosclerosis: from mechanisms to therapeutics. Pharmacol Ther. 2019; 196: 15-43.
59. Xu Y, Xu S, Liu P, Koroleva M, Zhang S, Si S, Jin ZG. Suberanilohydroxamic Acid as a Pharmacological Kruppel-Like Factor 2 Activator That Represses Vascular Inflammation and Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2017; 6.
60. Yan Z, Deng Y, Jiao F, Guo J, Ou H. Lipopolysaccharide Downregulates Kruppel-Like Factor 2 (KLF2) via Inducing DNMT1-Mediated Hypermethylation in Endothelial Cells. Inflammation. 2017; 40: 1589-1598.
61. Yin R, Mao S-Q, Zhao B, Chong Z, Yang Y, Zhao C, et al. Ascorbic Acid Enhances Tet-Mediated 5-Methylcytosine Oxidation and Promotes {DNA} Demethylation in Mammals. J Am Chem Soc. 2013; 135: 10396-10403.
62. Zhang B-K, Lai X, Jia S-J. Epigenetics in atherosclerosis: a clinical perspective. Discov Med. 2015; 19: 73-80.
63. Zhang Y, Reinberg D. Transcription regulation by histone methylation: interplay between different covalent modifications of the core histone tails. Genes Dev. 2001; 15: 2343-2360.
64. Zheng X, Zhou T, Wang X-A, Tong X, Ding J. Histone deacetylases and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015; 240: 355-366.
65. Zhou J, Li Y-S, Wang K-C, Chien S. Epigenetic Mechanism in Regulation of Endothelial Function by Disturbed Flow: Induction of DNA Hypermethylation by DNMT1. Cell Mol Bioeng. 2014; 7: 218-224.
66. Zink F, Stacey SN, Norddahl GL, Frigge ML, Magnusson OT, Jonsdottir I, et al. Clonal hematopoiesis, with and without candidate driver mutations, is common in the elderly. Blood. 2017; 130: 742-752.